Нейрогенетика боли: почему одни люди более чувствительны, чем другие

Генетические основы восприятия боли
Генетическая предрасположенность к болевой чувствительности давно привлекала внимание исследователей. Уже в 1990-х годах появились первые работы, указывающие на существование полиморфизмов (генетических вариаций), влияющих на болевой порог и эффективность анальгетиков.
Среди наиболее изученных — ген OPRM1, кодирующий мю-опиоидные рецепторы. Эти рецепторы являются основными мишенями для опиоидных анальгетиков (морфин, фентанил и др.), а их вариации могут приводить к различиям в восприятии боли и ответе на лечение.
Еще один важный фактор — гены, кодирующие ферменты системы цитохрома P450 (особенно CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и др.). Различные полиморфизмы могут приводить к фенотипам «быстрого» или «медленного» метаболизма ряда обезболивающих средств (включая опиоиды и НПВП). Это означает, что один и тот же препарат у разных пациентов может достигать токсического уровня или, напротив, не оказывать должного терапевтического эффекта, если у человека резко отличается активность фермента метаболизма.
У людей с редким заболеванием — врожденной нечувствительностью к боли — наблюдаются инактивирующие мутации в SCN9A, что делает их неспособными ощущать боль. В то же время другие мутации в этом гене могут вызывать хронические болевые синдромы, такие как эритромелалгия.
Другой важный ген — COMT, который кодирует фермент, участвующий в метаболизме катехоламинов, включая дофамин и норадреналин. Полиморфизм в этом гене влияет на активность фермента и, как следствие, на уровень нейромедиаторов. Люди с определенными вариантами COMT могут быть более чувствительными к боли из-за изменений в дофаминергической и норадренергической передачах.
Роль нейромедиаторов в восприятии боли
Нейромедиаторы — это биологически активные вещества, которые передают сигналы между нейронами. В частности, на болевую модуляцию влияет система нисходящих путей торможения боли, для которой критичны уровни серотонина и норадреналина.
- Субстанция P и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), повышают болевую передачу. Их высокие уровни ассоциированы с гипералгезией (повышенной чувствительностью к боли).
- Серотонин и норадреналин действуют противоположно, регулируя нисходящую систему антиноцицепции. Препараты класса SNRIs (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), такие как дулоксетин, применяются именно за счет способности повышать уровень этих медиаторов в спинном мозге.
- Эндогенные опиоиды (эндорфины, энкефалины) связываются с опиоидными рецепторами и блокируют передачу болевых импульсов. Генетическая изменчивость мю-, дельта- и каппа-рецепторов также приводит к различным ответам на внешнее введение опиоидов.
«Загадочные» случаи, когда обезболивающие не работают
В клинической практике нередко встречаются пациенты, которые не испытывают облегчения от стандартных анальгетиков. Ни смена класса препаратов, ни увеличение дозы не приводят к ожидаемому результату. Такой феномен может быть вызван сразу несколькими причинами:
- Генетика метаболизма. При «медленном» метаболизме (например, при определенных полиморфизмах гена CYP2D6) активные метаболиты опиоидов образуются в недостаточном количестве, и препарат просто не достигает терапевтических концентраций. А при «ультрабыстром» метаболизме, напротив, может возникать усиление побочных эффектов.
- Измененная чувствительность рецепторов. Полиморфизмы гена OPRM1 приводят к вариациям структуры мю-рецептора, из-за чего аналгетический эффект ряда опиоидов может быть снижен.
- Нарушение нейротрансмиттерного баланса. Изменения в системе серотонина, норадреналина или эндогенных опиоидов могут снизить эффективность лекарственного воздействия.
- Коморбидные состояния. При хронических болевых синдромах (например, при фибромиалгии или нейропатической боли) зачастую нарушена нисходящая система контроля боли, что требует принципиально иного подхода к терапии, например, применения адъювантных средств (антидепрессантов, антиконвульсантов).
Как распознать потенциальные «генетические» проблемы
- «Как долго вы принимаете этот препарат?»
Если пациент отмечает, что препарат не помогал с самого начала, стоит заподозрить, что его организм может иметь генетическую особенность, которая мешает нормальному восприятию или метаболизму лекарства.
- «Использовали ли вы ранее другие обезболивающие?»
Если пациент говорит, что даже сильные обезболивающие, такие как опиоиды, не дают эффекта, это может быть признаком изменения активности опиоидных рецепторов (например, полиморфизм гена OPRM1).
- «Принимали ли вы препарат в разных дозах?»
Часто пациенты увеличивают дозу, надеясь на больший эффект. Это может быть связано с тем, что их организм быстро метаболизирует препарат (например, полиморфизм в генах CYP2D6), и для достижения терапевтической концентрации требуется большее количество лекарства.
- «Появлялись ли побочные эффекты?»
Слишком быстрый метаболизм может вызвать передозировку, даже если пациент не ощущает явных признаков. Запросите информацию о побочных эффектах, таких как головокружение, тошнота, нарушение дыхания или чрезмерная сонливость, которые могут быть связаны с высокой дозой лекарства.
- «Как вы оцениваете свою болевую чувствительность?»
Оценка болевого порога может дать вам подсказки. Если пациент легко переносит травмы или, наоборот, очень чувствителен к боли, возможно, это связано с генетическими особенностями, такими как мутации в генах ионных каналов (например, SCN9A).
Если после беседы возникает подозрение на генетические или метаболические особенности пациента, нужно предложить ему обратиться к врачу для дополнительных исследований. В зависимости от их результатов врач сможет скорректировать дозу, препарат или предложить альтернативные формы обезболивания.
Сергей Лысяков
Источники
- Diatchenko, L., et al. (2005). «Genetic basis of individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition.» Human Molecular Genetics.
- Mogil, J. S. (2012). «Pain genetics: past, present and future.» Trends in Genetics.
- Stamer, U. M., & Stüber, F. (2007). «Genetic factors in pain and its treatment.» Current Opinion in Anaesthesiology.
Нет комментариев
Комментариев: 10