Адаптивный дизайн клинического исследования

11.05.2016

В разработке лекарственных средств, особенно на поздних фазах клинических исследований, стандарты планирования, проведения и статистического анализа результатов достаточно жестко закреплены в нормативной документации. В случае стандартной конструкции с жестко обозначенной последовательностью действий исследование заканчивается, после чего его данные анализируются, результаты анализа в случае необходимости или возможности перетекают в следующий этап исследования. В данной ситуации не рекомендуются изменения в промежутке времени от запуска исследования до его финального анализа. Это касается размера выборки, статистических положений, конечных точек, гипотез, дозировки исследуемых препаратов и так далее.

Данный подход обоснован минимизацией возможностей внесения систематических ошибок, связанных со смещением результатов в сторону переоценки/недооценки эффектов для исследуемых групп и репрезентативностью исследуемых выборок, что понятно, однако, в чем же причина все более возрастающего интереса к гибким и управляемым дизайнам, обобщенным термином «Адаптивный дизайн»?

Адаптивный дизайн - это дизайн клинического исследования, который позволяет адаптировать, модифицировать необходимые аспекты дизайна исследования после его инициации и запуска без потери значимости, целостности, адекватности и обоснованности исследованиЯ1.

Примерами адаптивного дизайна являются последовательный анализ (group sequential design), дизайн с возможностью перерасчета размера выборки (sample-size reestimation design), дизайн исключения худших групп (drop-loser design); существуют адаптивные дизайны, которые используют данные, полученные с помощью биомаркеров; дизайн для поиска дозы, классический для ранних фаз, также может быть отнесен к подвиду адаптивного дизайна2.

Некоторые адаптивные конструкции позволяют изменять рандомизационную последовательность в исследовании, дозировку исследуемого препарата, менять исследуемые группы местами, изменять гипотезы3. Наиболее известный вид адаптивного дизайна - последовательный анализ. Он позволяет останавливать исследование на основе результатов промежуточного анализа. Данный тип дизайна можно разделить на три подтипа с возможностью ранней остановки исследования: по причине эффективности, по причине безопасности, по причинам эффективности или безопасности. В настоящее время дизайн с возможностью перерасчета размера выборки набирает все большую популярность в исследованиях III фазы в России и мире.

При неадаптивном дизайне решения, принятые на этапе планирования, фиксируются и не изменяются на протяжении исследования, что приводит к увеличению длительности и стоимости, чем, если бы был использован адаптивный дизайн.

Стоимость и длительность исследований является первым серьезным преимуществом адаптивных методов по сравнению с классическим неадаптивным дизайном.

В случае недостаточности исходной информации при планировании исследования с классическим неадаптивным дизайном существуют серьезные риски не достигнуть цели исследования. Примером может служить недооценка размера выборки, выбор менее перспективных популяций для анализа или дозировок. Адаптивный дизайн позволяет как минимум снизить указанные риски и, опираясь на результаты промежуточных анализов, сфокусироваться только на наиболее перспективных дозировках, уточнить изучаемые популяции, скорректировать размер выборки или остановить исследование досрочно.

Более эффективное использование информации, гибкость, позволяющая вычленить действительно важные вопросы и цели в процессе клинического исследования, является вторым фактором, определяющим преимущество адаптивного дизайна.

С другой стороны, корректность используемых методов и дизайнов должна иметь под собой серьезное обоснование, чтобы адаптации не снижали степень репрезентативности проверяемых выборок и сохранялись заложенные при планировании статистические положения, особенно уровень ошибки первого рода.

Техническая сложность применения дизайнов и возможность переоценить эффект препарата при использовании некорректных методов являются причинами необходимости серьезного контроля исследований с адаптивным дизайном со стороны регуляторных органов.

Food and Drug Administration и European Medicines Agency в начале 2000-х годов выступили с инициативами по модификации путей и способов вывода препаратов на рынок, предлагая возможности использования более гибких подходов. Уже к 2010 году оба регулирующих органа опубликовали свои руководства по проведению клинических исследований с использованием адаптивного дизайна4 5.

FDA обозначили в руководстве два дополнительных фактора превосходства адаптивного дизайна, являющихся прямым следствием более качественного использования информации: увеличение шансов исследования на успех и возрастание степени понимания эффектов изучаемых препаратов.

Важно понимать, что при адаптивном дизайне возрастает роль биостатистики, дата-менеджмента и проектной работы. Специалисты, вовлеченные в разработку документации исследования от протокола до отчета, должны очень серьезно разбираться как в методологии, так и в требованиях и нормах регуляторных органов. Команда должна работать на стыке математики и медицины, чтобы понимать и предвидеть изменения после вносимых адаптаций не только со стороны технической, но и с медицинской. На этапе планирования должно быть понятно, какие изменения могут коснуться системы IVRS, ИРК, планов дата-менеджмента, планов статистического анализа и другой сопровождающей документации после введения адаптаций. Руководители проектов должны уметь эффективно взаимодействовать со всеми членами команды, особенно на этапе промежуточных анализов и введения запланированных адаптаций.

Полное принятие столь гибкого и удобного инструмента напрямую зависит от необходимости сокращать сроки исследований и расходы на них, а также от проработанности и доступности методик и прозрачности процедур регулирующих органов. Учитывая тенденции развития методов, написания руководств и количества подаваемых исследований в регулирующие органы, адаптивный дизайн во всем своем многообразии имеет хорошие перспективы качественного и быстрого развития.

Андрей Мысливец, биостатистик Data MATRIX

1 Chang, M. (2005a). Adaptive clinical trial design. In Proceedings of the XIth International Symposium on Applied Stochastic Models and Data Analysis. Brest, France, ENST Bretagne. ISBN 2-908849-15-1.

2 Chang M. Adaptive design theory and implementation using SAS and R. Boca Raton (FL): Chapman & Hall/CRC, 2014.

3 Rajiv Mahajan, Adaptive design clinical trials: Methodology, challenges and prospect, doi: 10.4103/0253-7613.68417.

4 EMA, 2007. Reflection paper on methodological issues in con­firmatory clinical trials planned with an adaptive design.

5 FDA Guidance for Industry Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics.

Регистрируясь, вы принимаете условия
Пользовательского соглашения