Как связаны лекарства и Нобелевская премия по химии 2021 года

Открытия Бенджамина Листа и Дэвида Макмиллана дали начало новому методу синтеза химических молекул, сказала член Нобелевского комитета по химии проф. Пернилла Виттунг-Стафшеде, который широко используется при разработке и синтезе лекарств. Чтобы объяснить суть открытия, надо вспомнить события конца 50-х годов.

Трагедия Kevadon

Тогда законы позволяли распространять препарат среди врачей для пробного клинического применения. Препарат Kevadon (в других странах — Contergan, Distaval) получил положительные отзывы врачей и пациентов как успокаивающее и снотворное средство. Вот реальные заголовки статей в медицинских журналах того времени: «Kevadon: новый, безопасный, вызывающий сон агент» и «Контрольное исследование Kevadon, нового снотворного средства».

Он вызывал почти «естественный» сон. Дополнительным плюсом были «неплохие» результаты исследований на животных — введение препарата в высоких дозах не убивало их. Все это привело к ложному заключению о безопасности препарата.

Трагедия произошла, когда Kevadon начали назначать беременным — 10 тыс. детей появились на свет с отсутствием или неправильным развитием конечностей.

Трагедия перевернула принципы надзора за безопасностью лекарств в мире, привела к пересмотру регуляторных норм и сделала обязательным проведение доклинических и клинических исследований. В историю она вошла как «талидомидовая» — по действующему веществу препарата Kevadon (Contergan, Distaval).

Фармакологические свойства оптических изомеров
Пропранолол: D-изомер фармакологически не активен, L-изомер блокирует бета-адренорецепторы.
Сальбутамол: S-изомер вызывает воспаление, бронходилататором является R-изомер.
Ибупрофен: R-изомер фармакологически не активен, в отличие от S-изомера.

В чем причина?

Причины трагедии обнаружили химики. Молекула Kevadon, или талидомида, существует в двух разных «вариантах».

Химические вещества «складываются» в определенную пространственную конфигурацию. Даже одинаковые по химическому составу молекулы в трехмерном пространстве могут быть зеркальным отражением друг друга. Химики называют их оптическими, зеркальными изомерами.

При одинаковых физических и химических свойствах они проявляют разную фармакологическую активность, если используются в качестве лекарств. Один из зеркальных изомеров может быть менее активен или с другим «набором» фармакологических свойств.

Оказалось, талидомид существует в виде двух зеркальных изомеров. Молекула одного изомера оказывает седативное действие, другого — токсичное, тератогенное действие на плод. Причем в естественных условиях пространственные «варианты» талидомида переходят из одной формы в другую.

Понимание причин «талидомидовой» трагедии поставило вопрос: как при химическом синтезе лекарств получать только нужный стереоизомер молекулы?

Талидомид — пример перепрофилирования лекарств вне пандемии. После запрета применения в 60-х годах FDA одобряет его в 1998 году в новом качестве. Учитывая иммуносупрессивное действие, препарат разрешен для лечения лепры и множественной миеломы.

Правильные катализаторы

Катализаторы управляют химическими реакциями. До 2000-х были доступны два вида катализаторов — металлы и ферменты. Использовать металлы в этом качестве было дорого, иногда невозможно при производстве лекарств. Ферменты — крупные молекулы белка со своими «особенностями».

Лист и Макмиллан применили небольшие органические молекулы в качестве катализаторов. Это дало точный, дешевый, экологически чистый инструмент управления химическими реакциями, а главное — позволяло получить нужный стереовариант молекулы лекарства.

«Они разработали поистине элегантный инструмент для создания молекул — более простой, чем можно себе представить», — сказала Пернилла Виттунг-Стафшеде, которую цитирует Nature.

Нобелевский комитет написал на сайте, что «строить молекулы — сложное искусство». Премию присудили за разработку нового точного инструмента конструирования молекул — органокатализ, что оказало огромное влияние на изыскание новых лекарств.