Мифы и факты о дипиридамоле

Механизм действия

Производитель объясняет действие дипиридамола так: препарат подавляет агрегацию тромбоцитов, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию. При этом ингибирование захвата аденозина наблюдается при терапевтических (то есть достаточно высоких) концентрациях дипиридамола и носит дозозависимый характер. Сосудорасширяющий эффект препарата объясняется воздействием на аденозиновые рецепторы сосудистой стенки.

Помимо этого, есть еще и ряд эффектов, которые описаны в значительно меньшей степени, а именно ингибирование фосфодиэстеразы в различных тканях, стимулирование биосинтеза и высвобождения простациклина (PgI2) эндотелием.

Дипиридамол на аптечных витринах РФ

На территории России зарегистрировано пять торговых наименований, в состав которых входит димиридамол в виде монопрепарата исключительно отечественного производства. Выпускается он в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировками 25 мг, 75 мг. 

Форм для парентерального введения препарата или местного применения не существует.

Показания для приема

На сегодняшний день зарегистрировано всего два официальных показания для приема дипиридамола¹:

• вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки у взрослых в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в низких дозах или в виде монотерапии при непереносимости АСК (доза 300—600 мг в сутки, разделенная на три или четыре приема);
• в качестве дополнения к пероральным антикоагулянтам непрямого действия для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана у взрослых (доза 300—600 мг в сутки, разделенная на три или четыре приема).

Учитывая предписанные дозировки, возникает вопрос в необходимости продажи дипиридамола в дозе 25 мг, ведь даже минимальная суточная дозировка в 300 мг предполагает прием ежедневно 12 таблеток, что крайне негативно сказывается на комплаентности такой терапии.

Противопоказания и побочные эффекты

Перечень противопоказаний и побочных эффектов от препарата достаточно длинный. Он запрещен для приема детям и беременным женщинам по причине отсутствия результатов клинических исследований в данных популяциях. 

Главным эффектом, обуславливающим наиболее распространенные побочные эффекты, является сосудорасширяющий. Он может привести к резкому снижению артериального давления (АД) с развитием коллаптоидного состояния, головной боли, головокружения. На фоне резкого падения давления есть риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, поэтому гипотоникам следует контролировать уровень АД на фоне терапии дипиридамолом. Помимо этого, препарат может вызвать развитие бронхоспазма, гипокоагуляции, спазма желчевыводящих путей.

Комбинации дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой

Наиболее внушительная доказательная база на сегодняшний день представлена комбинацией дипиридамола и АСК.

В двойном слепом плацебо-контролируемом 24-месячном Европейском исследовании профилактики инсульта (ESPS-2) были включены 6602 пациента, которые перенесли ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку за три месяца до начала исследования. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: АСК + дипиридамол, дипиридамол, АСК или плацебо. Оценки эффективности включали анализ частоты смертельных или несмертельных инсультов и смерти от любой причины. Установлено, что комбинированное применение дипиридамола и АСК в дозах 400 мг/50 мг в сутки снижает риск инсульта на 23,1% (р = 0,006) по сравнению с монотерапией АСК в дозе 50 мг в сутки и на 24,7% по сравнению с дипиридамолом в дозе 400 мг в сутки (р = 0,002) и на 37% по сравнению с плацебо (р < 0,001). Ни АСК, ни дипиридамол существенно не влияли на смертность¹.

Помимо этого, в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях с участием 854 пациентов, которым было проведено протезирование сердечного клапана, дипиридамол в сочетании с варфарином снизил частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений на 62—91% по сравнению с монотерапией варфарином¹.

Результаты этих исследований послужили поводом для определения всего двух официальных показаний для приема препарата. Однако стоит обратить внимание на то, что суточная доза дипиридамола в одном исследовании была 400 мг, что составляет 16 таблеток по 25 кг или 5 + ⅓ таблетки по 75 кг. Недостижение суточной дозировки не дает гарантий развития достаточного клинического эффекта.

Дипиридамол в зарубежных публикациях

При анализе публикаций по запросу «dipyridamole» в англоязычной базе PubMed за последние десять лет мы выявили всего 35 источников. 

1. Min Kyoung Kang (2022 г). изучал возможное влияние титрования дозы дипиридамола на частоту развития головной боли, вызванной этим препаратом, у 65 пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой. В результате им удалось доказать, что головная боль является дозозависимым нежелательным явлением и индивидуальный подход к дозированию помогает снизить ее интенсивность².
2. Диего Гарсия-Боррего (2021 г.) показал, что применение дипиридамола у 29 пациентов достоверно снижало интенсивность так называемого синдрома беспокойных ног. Однако прием препарата достаточно часто приводил к развитию нежелательных реакций, среди которых наиболее распространенными были диспептические явления, головокружение и астения³.
3. Сразу в нескольких исследованиях было показано положительное влияние приема дипиридамола на течение ВИЧ-инфекции, в том числе у пациентов, получающих антиретровирусную терапию^{4, 5}.
4. В сочетании с цилостазолом обладает синергизмом с антигистаминными препаратами при лечении хронической спонтанной крапивницы (CSU) у пациентов с повышенным уровнем D-димера⁶.

Таким образом, можно предположить, что области применения дипиридамола не будут ограничены исключительно патологией сердечно-сосудистой системы, как это происходит сейчас.

Туфанова Ольга Сергеевна — врач-клинический фармаколог

Список литературы

¹ Общая характеристика лекарственного препарата дипиридамол на сайте Реестр ОХЛП и ЛВ ЕАЭС.

² Kang M.K., Cha J.K., Chang D.I. et al. Effects of Dose Titration on Dipyridamole-Induced Headache: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial. Cerebrovasc Dis. 2022;51(4):493-498. doi: 10.1159/000521083. Epub 2022 Jan 14. PMID: 35034023.

³ Garcia-Borreguero D., Garcia-Malo C., Granizo J.J., Ferré S. A Randomized, Placebo-Controlled Crossover Study with Dipyridamole for Restless Legs Syndrome. Mov Disord. 2021 Oct;36(10):2387-2392. doi: 10.1002/mds.28668. Epub 2021 Jun 17. PMID: 34137476; PMCID: PMC8530834.

⁴ Macatangay B.J.C., Jackson E.K., Abebe K.Z. et al. A Randomized, Placebo-Controlled, Pilot Clinical Trial of Dipyridamole to Decrease Human Immunodeficiency Virus-Associated Chronic Inflammation. J. Infect. Dis. 2020 Apr 27;221(10):1598-1606. doi: 10.1093/infdis/jiz344. PMID: 31282542; PMCID: PMC7184919.

⁵ Morris B.C., Hixson E.A., Klamar-Blain C. et al. Attenuation of HIV-specific T cell responses Among people with HIV on ART following dipyridamole treatment. J. Leukoc. Biol. 2024 Dec 31;117(1):qiae192. doi: 10.1093/jleuko/qiae192. PMID: 39217408; PMCID: PMC11685040.

⁶ Prasertcharoensuk A., Chongpison Y., Thantiworasit P. et al. Combining dipyridamole and cilostazol with up-dosing antihistamines improves outcomes in chronic spontaneous urticaria with high D-dimer levels: A randomized controlled trial. Exp. Dermatol. 2024 Aug;33(8):e15168. doi: 10.1111/exd.15168. PMID: 39175304.