Как и зачем перепрофилируют лекарственные препараты

Виагра

Самый известный случай переориентации разработанного лекарства — силденафил. Изначально препарат задумывался как средство для лечения легочной гипертензии и стенокардии за счет сосудорасширяющих свойств. Когда силденафил проходил первые испытания, участники-мужчины сообщали о сопутствующем эффекте — возникновении эрекций. В 1998 году компания-разработчик Pfizer провела клинические исследования в этом направлении, и в том же году препарат с торговым наименованием «Виагра» получил одобрение для лечения эректильной дисфункции в США и Европе.

Силденафил положил начало целой группе ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которые используются по тому же показанию. Некоторые из них сейчас рассматривают как потенциальные средства против заболеваний почек, сахарного диабета и онкологии¹.

Талидомид

Талидомидовая трагедия 50—60-х годов привела к врожденным порокам у тысяч младенцев, матери которых принимали его в качестве снотворного средства. Несмотря на эту негативную историю, медики нашли способ снова использовать препарат с опорой на прошлые ошибки. Возвращению лекарства в медицинскую практику способствовали антиангиогенные (препятствующие образованию новых сосудов) и иммуномодулирующие свойства.

Переоткрыть препарат помогла случайность. В 1964 году израильский врач Яков Шескин решился использовать талидомид в надежде обеспечить сон терминально больному пациенту со специфической формой лепры (проказы) с узловатой эритемой. В результате состояние больного улучшилось. Дальнейшие клинические испытания подтвердили эффективность талидомида по этому показанию, и в 1998 году он был одобрен в США. Тем не менее во многих странах препарат не разрешен к применению, в том числе — где лепра считается эндемичным заболеванием.

Применение талидомида также стало возможным в тяжелых случаях болезни Бехчета — редкого ревматического заболевания, которое поражает сосуды слизистых оболочек по всему организму². Помимо этого антиангиогенные свойства препарата исследуют против опухолей, в том числе при множественной миеломе. При этом врачи теперь строго следят за применением лекарства^3–4.

Зидовудин

В 1964 году американец Джером Хорвиц синтезировал зидовудин, чтобы в дальнейшем исследовать его эффективность против раковых заболеваний. Предполагалось, что для воспроизведения опухолевым клеткам необходимы нуклеиновые кислоты (ДНК или РНК), куда и «било» новое соединение. Но в испытаниях на животных зидовудин не проявил себя. Спустя десятилетие было обнаружено его действие против вируса лейкемии мышей, относящегося к ретровирусам. Это привлекло мало внимания, тогда о ретровирусной инфекции у человека не было известно.

Все изменилось с открытием ВИЧ-инфекции. В 1985 году зидовудин наряду с другими лекарствами исследовали против нового заболевания. Успешные испытания привели к быстрому по тем временам одобрению от регулятора — всего через два года после первых экспериментов in vitro. До сегодняшнего дня зидовудин применяется в комбинациях антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции⁵.

Миноксидил

В 1950-х годах ученые синтезировали соединение под названием миноксидил, которое должно было стать препаратом для лечения язвы желудка. Испытания на животных не показали видимого эффекта против язвы, но продемонстрировали сосудорасширяющее действие. К 1979 году его зарегистрировали в США как антигипертензивный препарат. Но на этом странствия миноксидила не закончились.

В ходе исследований врачи наблюдали повышенный рост волос на теле пациентов, в том числе на голове. Стало очевидно, что миноксидил возможно использовать для лечения облысения. В лекарственной форме для местного применения средство против алопеции получило название «Регейн». Постепенно препарат стал использоваться не только при мужской алопеции, но и у женщин, а также перешел из рецептурной формы в безрецептурную⁶.

История перепрофилирования произошла и с другим средством против алопеции — финастеридом. Изначально в 90-е годы его медицинское применение ограничивалось гиперплазией предстательной железы. Далее его одобрили для лечения алопеции по мужскому типу⁷.

Ипрониазид

Первое вещество со свойствами антидепрессанта обнаружили в 50-х годах прошлого века. Им оказалось противотуберкулезное средство ипрониазид, вызвавшее у пациентов с туберкулезом эйфорию. Приподнятое настроение больных сочли побочным явлением, но впоследствии ипрониазид дал начало группе ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

Антидепрессивное действие отмечалось и у изониазида, но он остался в «строю» противотуберкулезных средств.

В 1960-х годах наметилась еще одна группа антидепрессантов — трициклических. Первым стал экспериментальный препарат для лечения шизофрении — имипрамин⁸. В последние годы научное сообщество обсуждает также возможность применения кетамина при депрессии. Предполагается, что он не имеет ничего общего с анальгезирующим эффектом препарата и обладает другими механизмами воздействия⁹.

Дапаглифлозин

Подобные истории с перепрофилированием препаратов продолжаются и по сей день. Например, клинические испытания противодиабетических препаратов из группы ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) активно пересматриваются для поиска новых точек приложения.

Так, после проведения подробных исследований представитель этой группы — дапаглифлозин получил новые показания в дополнение к диабету 2-го типа — хроническая сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек.

Совершенно новые обороты перепрофилирование приняло с приходом коронавирусной инфекции. Сыграла роль скорость этого метода по сравнению со стандартной разработкой. Это удобно: вместо поиска новой молекулы исследователи фокусируются на уже используемых веществах и их свойствах. Такой подход экономит как финансовые затраты, так и время на разработку препарата с нуля¹⁰.

Как это возможно? Дело в том, что нередко механизмы действия лекарственных средств не ограничиваются одной мишенью, что позволяет рассматривать их потенциал для лечения сразу нескольких заболеваний. К примеру, при использовании опиатов возникновение запоров считается побочным эффектом. Однако именно это явление легло в основу при создании лоперамида (действует на периферические опиоидные рецепторы), без которого невозможно представить современную аптеку.

____________________
1 New Approaches in Oncology for Repositioning Drugs: The Case of PDE5 Inhibitor Sildenafil. Frontiers in Oncology, 2021.
2 Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии. Научно-практическая ревматология, 2019.
3 The Rise, Fall and Subsequent Triumph of Thalidomide: Lessons Learned in Drug Development. Therapeutic Advances in Hematology, 2011.
4 Leprosy/Hansen Disease: Management of reactions and prevention of disabilities. Technical guidance. WHO, 2020.
5 The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic. Antiviral research, 2010.
6 How minoxidil was transformed from an antihypertensive to hair-loss drug. Pharmaceutical Journal, 2011.
7 Finasteride. National Center for Biotechnology Information (NCBI), 2022.
8 Antidepressants: From MAOIs to SSRIs and more. Indian Journal of Psychiatry, 2011.
9 Ketamine for major depression: New tool, new questions. Harvard health blog, 2019.
10 Repurposing — second life for drugs. Pharmacia, 2022.