Как стратегия летального мутагенеза появилась в схемах лечения COVID-19

Новая старая стратегия

«Классические» противовирусные препараты чаще воздействуют на важный фермент или структурный белок, нарушая ключевые процессы «жизни» возбудителя. Но они «работают» против патогенов, у которых эта мишень есть. Нельзя лечить инфекцию ингибиторами нейраминидазы, если фермент у вируса отсутствует. Поэтому «классические» противовирусные препараты обычно имеют узкий спектр активности (за исключением интерферонов).

Поиск универсальной стратегии против вирусов начался 30 лет назад. Этому способствовало всего пять одобренных противовирусных препаратов в 1990 году и разгар тогда еще смертельной эпидемии ВИЧ.

Новая стратегия борьбы с РНК-вирусами использовала высокую скорость мутаций патогенов. Лекарство приводит к увеличению ошибок при репликации, накоплению их в геноме вируса, а через несколько циклов — к «гибели» возбудителя, репликация которого невозможна.

Единичные мутации могут быть полезны для вируса, если улучшают проникновение в клетки «хозяина», репликацию и «жизнь». Превышение биологически допустимого предела может нарушать эти процессы. Попросту говоря, лекарство должно увеличить скорость вирусных мутаций, что быстро делает невозможным его «размножение». Стратегию назвали «летальный мутагенез».

Почему РНК-вирусы?
Вирусы «размножаются» только в чужих клетках, без этого невозможно воспроизведение новых вирусных частиц.
РНК-вирусы имеют необычайно высокую скорость мутаций, если сравнить с другими патогенами. Исследователи сообщают об одной мутации на геном за один цикл репликации РНК-вирусов и 0,003 мутации у ДНК-вирусов, несмотря на существенно большие размеры генома.

Новые и старые лекарства

«Летальный мутагенез» — универсальная стратегия лечения инфекций, вызванных РНК-вирусами, пишет Science. Они имеют небольшие геномы и быструю скорость репликации, что делает их чувствительными к повышенной частоте мутаций. Чем меньше геном, тем выше частота ошибок.

«Укладывается» в рамки стратегии рибавирин, впервые одобренный в 1986 году. Лекарство встраивается в вирусный геном, вызывая фатальные мутации. Рибавирином лечат геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и все еще вирусный гепатит С. В начале пандемии Минздрав рекомендовал рибавирин для лечения COVID-19, однако исключил из схем спустя два месяца, в четвертой версии документа.

Противовирусный механизм фавипиравира может быть также связан с летальным мутагенезом — об этом пишут авторы в Nature, Science и журнале Американского общества микробиологии Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Минздрав включил препарат в схемы лечения коронавирусной инфекции летом 2020 года, где он остается до сих пор.

Наконец, новый противовирусный препарат молнупиравир в полной мере укладывается в эту стратегию. Активная форма препарата встраивается в нуклеиновую кислоту вируса, приводит к накоплению ошибок в геноме, делая репликацию невозможной.

Оригинальный препарат получил экстренное одобрение в Великобритании и США для лечения легких и среднетяжелых случаев коронавирусной инфекции с риском тяжелого течения у взрослых, для которых другие одобренные варианты лечения недоступны или неприемлемы. В России молнупиравир включен в действующие рекомендации Минздрава по лечению COVID-19 в декабре прошлого года, оригинальный препарат завозится по разрешению на обращение в период пандемии. В феврале зарегистрирован российский дженерик.

Однако в случае «мутагенов» неучтенное воздействие на организм и вирус, возможные нецелевые эффекты требуют пристального внимания, дальнейшего изучения и оценки.

Потенциальные риски

FDA указывает: «известные и потенциальные преимущества молнупиравира перевешивают известные и потенциальные риски». Среди «известных» — репродуктивная токсичность, которая «объединяет» молнупиравир и фавипиравир.

Оба препарата могут причинять вред плоду. Введение фавипиравира и молнупиравира животным приводило к гибели эмбриона или появлению пороков развития.

Фавипиравир и молнупиравир можно применять только при отрицательном тесте на беременность и использовании надежных методов контрацепции.

Для женщин контрацепция необходима в течение четырех дней или одного месяца после окончания приема молнупиравира и фавипиравира соответственно.

Мужчинам необходимо использовать надежные методы контрацепции три месяца после окончания приема препаратов.

Пока невозможно масштабировать краткосрочные исследования на животных на человека, пишет Science. Мутагены создают проблемы для быстро делящихся клеток развивающегося плода и сперматозоидов. Но могут пройти годы, прежде чем станет понятно, существуют ли потенциальные долгосрочные риски, пишет Nature.

Еще один важный вопрос: не ускорят ли преднамеренные мутации эволюцию вирусов, создавая новые варианты? Этот риск выше у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые могут выделять вирус дольше обычного, а также при приеме более низких доз или более коротких курсов лечения, чем указано в инструкции.