Валерий Новоселов: Что не так с препаратами против болезни Альцгеймера

29.01.2025
12:15
В разработке эффективных лекарств против болезни Альцгеймера научное сообщество продолжает сталкиваться со значительными вызовами. Несмотря на многообещающие начинания и обширное финансирование, большинство клинических испытаний, включая те, что поддерживались крупными фармацевтическими компаниями, закончились неудачей. Врач-гериатр, невролог, геронтолог, директор АНО «Научно-медицинский геронтологический центр», председатель секции геронтологии Московского общества испытателей природы при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова Валерий Новоселов рассказал «ФВ», почему выражает скептицизм по поводу ценности антиамилоидной стратегии в целом.

Тридцать пять лет назад я молодым аспирантом впервые столкнулся с феноменом болезни Альцгеймера. Тогда в старческом отделении больницы им. П.П. Кащенко (сегодня это психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева) располагалась лаборатория возрастной физиологии НИИ мозга АМН СССР, в которой пытались изучать механизмы старения мозга. Тогда я сделал вывод, что в старении человека именно мозг следует изучать в первую очередь. Сегодня я свое мнение не изменил и считаю, что мозг играет самую важную скрипку в нашем старении.

При выборе материала уже для этой статьи я приоритетно использовал материалы Национального института старения США (далее NIA), а также научные статьи, которые активно обсуждались на форуме профессионального сообщества по изучению нейродегенеративных процессов www.alzforum.org. Большая часть приведенных данных описана в моих книгах и представлена в рамках научных докладов секции геронтологии МОИП при МГУ им. М.В. Ломоносова.

Начнем по порядку. На сегодня в общей сложности NIA финансирует приблизительно 250 клинических испытаний, включая как медикаментозные, так и немедикаментозные вмешательства в болезнь Альцгеймера. Из разных источников можно услышать, что последние научные исследования очень многообещающие, что дает надежду на разработку действенного средства. Но сразу я должен указать, что все полученные результаты очень неутешительные, уже более 100 известных проектов закончились провалом, а сколько проектов закончилось на стадии доклинических испытаний, даже пересчитать сложно.

Вот самые известные примеры — Pfizer объявил о закрытии своих программ по разработке препаратов для лечения болезни Альцгеймера в 2018 году. Японская Takeda не смогла доказать эффективность своего пиоглитазона. Компания MSD (в США и Канаде — Merck&Co), разрабатывающая verubecestat, также публично объявила, что препарат оказался неэффективным. Johnson & Johnson также приняла решение о прекращении исследований ингибитора бета-секретазы препарата atabacestat. Eli Lilly и AstraZeneca, разрабатывающие solanezumab, также остановили свой проект. Третья фаза клинических испытаний этого препарата, которая закончилась в 2023 году, также показала, что он не замедлил даже снижение когнитивных функций у 1,1 тыс. здоровых людей, которые были подвержены риску болезни Альцгеймера. Стоит сказать, что испытывались и другие препараты, например apineuzumab, gantenerumab, crenezumab. Crenezumab был особенно эффективен в животных моделях, и результаты испытаний с нетерпением ожидались как одно из самых многообещающих средств лечения за последние годы, но и он не сработал. Все три упомянутых препарата никак не улучшали клиническую картину болезни у людей.

Одновременно стоит обратить внимание, что практически все разработки для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера направлены или на скорость его образования амилоида, или на его выведение, причем речь преимущественно ведется о довольно ранних стадиях болезни.

И вот мы подходим к самому главному событию, которое открыло ящик Пандоры. В марте 2019 года компания Biogen остановила испытания своего aducanumab (моноклональные антитела к амилоиду). Экспертная же комиссия при FDA усомнилась в эффективности этого препарата — представленные производителем препарата материалы не доказали в достаточной мере его эффективность.

FDA одобрило Aduhelm даже, после того как консультативный комитет агентства почти единогласно решил, что у препарата нет достаточных доказательств замедления когнитивных нарушений. Три члена комитета в конечном итоге подали в отставку из-за этого решения.

Но это еще не все. При опросе 1,4 тыс. руководителей и сотрудников биофармацевтических компаний 80% их них указали, что FDA не следовало одобрять aducanumab, а 70% из них не согласились с выбранным способом регистрации препарата. Самые серьезные критики поставили под сомнение использование критерия уменьшения амилоидных бляшек. Член AdComs Мадхава Тамбисетти предупредила, что одобрение aducanumab может облегчить выход на рынок и других препаратов, снижающих количества амилоида, без доказательства именно клинической эффективности.

Американское общество гериатров также выступило против одобрения, поставив под сомнение то, что предполагаемая польза лечения перевешивает риски отека мозга и микрокровоизлияний. И это уже не шутки. Среди исследователей болезни Альцгеймера и врачей, неврологов и психиатров США, было также много недовольных этим решением. Правильно указывается на возможные проблемы, которые возникнут с введением других новых препаратов в клиническую практику таким же путем через улучшение любых промежуточных, косвенных и суррогатных биомаркеров.

Марсель Месулам из Северо-Западного университета в Чикаго указал, что агентство вышло за рамки своей компетенции, объявив сокращение амилоида суррогатным маркером.

Йорг Шульц, завкафедрой неврологии в медицинской школе Университета RWTH в Аахене, Германия, спросил будет ли теперь проведена повторная оценка ряда тех средств (они не прошли ранее регистрацию, а их было очень много), которые тоже снижают амилоид, в рамках такой же ускоренной процедуры. В защите решения FDA 22 июня 2021 года Вудкок заявила, что да, по этому пути будут возможны и другие разрешения, если степень уменьшения амилоида будет достаточно высокой. Защищая решение своего агентства дать Aduhelm зеленый свет, Вудкок сказала: «Дверь открыта для одобрения других препаратов, снижающих уровень бета-амилоида, в ускоренном порядке, основанном только на данных биомаркеров».

Такое нестандартное одобрение препарата не помешало Biogen установить на него астрономическую цену в 56 тыс. долл. (цена годового курса без учета дорогостоящих исследований и процедуры самого введения лекарства). Но это привело к предсказуемому эффекту — уже несколько фирм из пула Big Pharma сразу отметили прорывные результаты разрабатываемых ими препаратов, что напоминает механизм золотой лихорадки.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США 6 июля 2023 года объявило о традиционном одобрении первого препарата под названием lecanemab (торговое название Leqembi) для лечения болезни Альцгеймера. Lecanemab производится фармацевтическими компаниями Eisai и Biogen. В 2022 году разработчики опубликовали результаты клинического исследования III фазы Clarity в The New England Journal of Medicine. Результаты показали, что lecanemab (в отличие от aducanumab) дал уже явный, но скромный клинический эффект у людей, находящихся на ранних стадиях болезни Альцгеймера. По сравнению с плацебо, препарат замедлил темпы снижения когнитивных функций в течение 18 месяцев и снизил уровень амилоида в мозге. Однако и тут не все так гладко, и независимые эксперты подняли вопросы по результатам исследований: примерно треть пациентов выбыла из исследования, присутствует явная сложность в интерпретации результатов.

Интересный факт — около четверти пациентов из тех, кто имеет право на лечение препаратом lecanemab, решают, что он им не подходит. Кого-то отпугивает риск серьезных побочных эффектов, это первая и самая важная причина. У других обоснованное возражение, что количество времени на лечение, а это инфузии дважды в месяц и многократные МРТ-сканирования в течение 18 месяцев лечения, требуется суммарно около 40 дней, проведенных в лечебных учреждениях. Это вторая не менее важная причина для людей, которые еще в относительно хорошем состоянии здоровья и не уверены, что это того стоит. Они предпочитают провести это время со своими родными.

Есть более серьезные неприятности, например, несколько смертей, который связали с приемом именно этого препарата. В Nature Communications от 12 декабря 2023 года исследователи во главе с Мэтью Шрагом из медицинского центра Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, опубликовали данные посмертного вскрытия женщины, которая получила три инъекции lecanemab в исследовании III фазы Clarity. Вскрытие показало обширное сосудистое воспаление и многочисленные разрывы кровеносных сосудов, которые привели к кровотечению по всему мозгу. Вероятно, она умерла от осложнений, вызванных препаратом, заключили авторы.

Цена lecanemab составляет 26,5 тыс. долл. Даже при наличии страхового покрытия лечение является дорогостоящим. Medicare покрывает 80% от стоимости препарата, дополнительные страховые планы помогают с остальным, но не всегда и они полностью покрывают доплату.

На январь 2024 года (через полгода после его одобрения) в США lecanemab получают примерно 2—3 тыс. человек. Пока что это происходит в основном в крупных неврологических центрах, имеющих опыт клинических испытаний таких антител. Помимо стоимости препарата и самой процедуры инфузии лечение требует затрат на тестирование. Пациенты, имеющие право на участие, должны иметь доказательства накопления амилоидных бляшек в мозге. Для этого тесты спинномозговой жидкости, как правило, являются самыми дешевыми. Кроме того, например, Medicare возмещает до 300 долл. за одобренный FDA тест Lumipulse CSF. Врачи или пациенты, которые отказываются от взятия образцов из поясничной области, могут выбрать ПЭТ на амилоид, которая также одобрена FDA, но стоимость такого сканирования может достигать 6 тыс. долл.

Donanemab стал вторым антиамилоидным препаратом моноклональных антител (после lecanemab), получившим традиционное одобрение FDA. Это произошло 2 июля 2024 года. Решение было широко ожидаемым, после того как консультативный комитет агентства единогласно проголосовал за препарат 10 июня 2024 года. Препарат будет продаваться под названием Kisunla от фармацевтической компании Eli Lilly. Годовой курс будет стоить около 32 тыс. долл., donanemab должен вводиться каждые четыре недели.

Важно также знать, что оба эти препарата, lecanemab и donanemab, содержат риски для людей с двумя копиями аллеля APOE4, поэтому важно провести генотипирование APOE перед их назначением. Для мониторинга рисков FDA также предлагает проводить МРТ на исходном уровне, перед второй, третьей, четвертой и седьмой инфузиями. У donanemab риски осложнений примерно в два раза выше, причем самые серьезные реакции возникают на ранней стадии. Также важна осторожность при назначении препарата пациентам, принимающим антитромботические препараты. Однако, как и в случае с lecanemab, FDA оставляет эти решения на усмотрение клиницистов. Важно не использовать lecanemab у пациентов, принимающих антикоагулянты, или у тех, у кого диагностирована церебральная амилоидная ангиопатия.

В исследовании III фазы около двух третей пациентов, принимающих donanemab, были амилоид-отрицательными к концу первого года. Ожидается, что lecanemab будет назначаться бессрочно, а его годовая стоимость сократится вдвое после исчезновения бляшек и перевода пациентов на поддерживающую дозировку.

Стоит отметить, что ряд экспертов болезни Альцгеймера, и я в том числе, скептически относятся к антиамилоидным препаратам, а также заявляют, что риски приема перевешивают потенциальную клинически незначительную пользу. С болезнью Альцгеймера все очень сложно. Это не обычная болезнь, вероятно, даже не болезнь, а синдром, и тогда как итог тут подходы должны быть другие.

Источники:
1. Новоселов В.М. Альцгеймер. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2022. -224 с. ISBN 978-5-9704-6625-4. DOI: 10.33029/9704-6625-4-ALZ-2022-1-224
2. Новоселов В.М., Крутько В.Н., Донцов В.И. Основы геронтологии. Карманный справочник врача. Москва: Эксмо, 2024. — 352 с. ISBN 978-5-04-200965-5
3. Novoselov V. Aging, brain, dementia. A Look Through the Looking Glass of Alzheimer's Disease). – Canada, Toronto: Longevity Books. 2024. – 165 p. ISBN 978-1-7780035-8-5

Нет комментариев

Комментариев: 2

Глотова Елена Юрьевна
Как сложно устроен человеческий организм! Кажется, ещё чуть-чуть, и проблема будет решена, а опять мимо. Всё взаимосвязано в нашем организме. Человек не просто набор каких- то разнообразных клеток, человек - это целая планета. Надеюсь, всё же с болезнью Альцгеймера учёные справятся.
Ушакова Елена
Спасибо за познавательную и интересную статью. Важно уделить внимание ранней диагностики и профилактики. Чем раньше будет выявлена болезнь Альцгеймера, тем больше шансов на успешное лечение. Очень важная информация.
Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.