БИОПРЕПАРАТЫ: ГДЕ ЗАКАНЧИВАЕТСЯ ПОДОБИЕ

Онкологические заболевания — глобальная проблема современности. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), примерно у каждого пятого человека в течение жизни развивается онкологическое заболевание, а один из девяти мужчин и одна из 12 женщин умирают от злокачественных новообразований. В 2022 году в мире зарегистрировано 20 млн новых случаев онкологических заболеваний и 9,7 млн случаев смерти от них¹.

Параллельно с ростом глобального бремени онкозаболеваний растет и потребность в инновационных методах терапии, а также в выработке подходов к их научной и регуляторной оценке. Усилиями специалистов самых разных направлений — медицины, биологии, фармакологии и других дисциплин — современная онкология получила ряд инновационных противоопухолевых средств. В их числе — конъюгаты антитело-лекарственное средство (antibody drug conjugate — ADC), чья высокая значимость обусловлена потребностью в более селективных противоопухолевых подходах.

Современная проекция в онкотерапии

ADC — таргетные терапевтические средства, получаемые путем конъюгации антиген-специфического моноклонального антитела и лекарственного средства с цитотоксическим действием посредством линкера. Эти средства обеспечивают адресную доставку токсина в опухолевую клетку, что позволяет снижать системную токсичность по сравнению с традиционной химиотерапией и повышать терапевтическую эффективность.

Антитело обеспечивает избирательное связывание с мишенью и интернализацию, определяя таргетность и распределение. Линкер отвечает за стабильность в системном кровотоке и контролируемое высвобождение цитотоксического агента. Его ключевая роль состоит в том, чтобы высвобождение происходило в нужном месте и в нужное время — не во флаконе и не в крови, а после связывания и интернализации антитела. Цитотоксический агент, в свою очередь, реализует противоопухолевый эффект внутри клетки.

Фармакокинетика и фармакодинамика ADC, как и итоговый профиль эффективности и безопасности, определяется совместным действием, суммой вкладов всех трех его компонентов. ADC следует рассматривать как единое неделимое действующее вещество, в котором каждый элемент выполняет собственную функцию и влияет на свойства всей системы².

«ADC — это высокотехнологичные, сложные в производстве препараты. Итоговый профиль ADC формируется за счет совокупного действия всех трех компонентов: антитела, линкера и токсина. Именно поэтому любые изменения в структуре одного из них могут влиять на характеристики всего препарата».

Екатерина Яковлева, директор отдела регистрации препаратов, Россия и Евразия, AstraZeneca

Разработка и производство ADC — процессы сложные, время- и трудоемкие, высокозатратные и высокотехнологичные. Именно этим во многом объясняется высокая стоимость таких средств. И если в случае с «классическими» лекарственными препаратами проблема снижения финансового бремени на здравоохранение и пациента решается с помощью воспроизведенных препаратов, то применительно к ADC этот вопрос требует иного подхода. Несмотря на технологическую сложность и высокие требования к разработке, число одобренных оригинальных ADC расширяется, а рынок демонстрирует устойчивый рост.

Екатерина Яковлева: «Уникальный фармакологический профиль ADC требует расширенной программы оценки биосимиляров. Когда в структуру ADC вносятся химические изменения, препарат перестает быть аналогом — он становится новой молекулой. И ответственность за ее безопасность должна быть сопоставима с ответственностью за оригинальную разработку. Попытки позиционировать такие продукты, как биосимиляры, способны привести к недооценке рисков для пациента».

Особенности регулирования

ADC имеет гибридную природу, объединяющую биологическую и химическую части, поэтому при регистрационных процедурах, по мнению специалистов, эту специфику необходимо учитывать. Вместе с тем полноценная нормативно-правовая база в этой области пока не сформирована.

Применение стандартных требований, разработанных для моноклональных антител, не позволяет в полной мере подтвердить терапевтическую эквивалентность аналогов ADC и создает риски для пациентов, в первую очередь связанные с токсичностью, поскольку химическая часть молекулы ADC представляет собой цитотоксичное соединение. На текущий момент специфических регуляторных правил регистрации воспроизведенных ADC не существует; все одобрения касаются оригинальных продуктов. Научные консультации EMA по ряду аналогов также подчеркивают, что упрощенные пути регистрации не сформированы, и решения принимаются в индивидуальном порядке.

Екатерина Яковлева: «Специфических регуляторных правил для регистрации воспроизведенных ADC сейчас не существует. На рынках с сильными регуляторными правилами не зарегистрировано ни одного «биоаналога» ADC».

Биосимиляры ADC требуют всестороннего сравнительного анализа на структурном, функциональном, фармакокинетическом и токсикологическом уровнях. Критичны контроль качества и сопоставимость по ключевым параметрам: стабильность линкера in vitro/in vivo, распределение изоформ, уровень свободного токсина, функциональная активность и иммуногенность.

Екатерина Яковлева: «Любые структурные изменения конъюгата неизбежно ведут к изменению фармакологических свойств. Такой продукт требует полного цикла доклинических и клинических испытаний».

Вклад МГУ им. М.В. Ломоносова

Любая химическая модификация в структуре ADC означает формирование новой молекулы. По этой причине такие изменения не могут рассматриваться как формальные или второстепенные: они требуют отдельной научной и регуляторной оценки, включая анализ того, как новая структура может повлиять на метаболизм, безопасность и фармакокинетические характеристики препарата.

Таким образом, формирование новой молекулы должно сопровождаться отдельной программой доклинических исследований, повторной оценкой токсичности и метаболизма, анализом взаимодействия с ферментами и системами клиренса, а также оценкой рисков неконтролируемого релиза токсина. Только после этого возможен переход к клиническим исследованиям.

«Наши биоинформатические исследования показывают, что даже самые незначительные изменения в пептидном линкере способны влиять на скорость ферментативного гидролиза. Следовательно, это потенциально может приводить к изменению скорости метаболизма. Исходя из основополагающего принципа медицины «не навреди», использование таких замен в физиологически активных субстанциях должно сопровождаться полноценной токсикологической характеризацией. При этом использования данных, полученных на пептидах без замен, недостаточно. Таким образом, формирование новой молекулы, содержащей модифицированный пептид, требует отдельной программы доклинических исследований: повторной оценки токсичности и метаболизма, анализа взаимодействия с ферментами и системами клиренса, а также оценки рисков неконтролируемого высвобождения токсина. Только после этого можно быть уверенным в относительной безопасности препарата и переходить к клиническим исследованиям».

Андрей Замятнин, декан факультета биоинженерии и биоинформатики, исполнительный директор Инженерной школы МГУ им. М.В. Ломоносова

¹ ВОЗ. Глобальное бремя рака растет на фоне увеличения потребности в медицинской помощи. 2024.

² Riccardi F., Dal Bo M., Macor P., Toffoli G. A comprehensive overview on antibody-drug conjugates: from the conceptualization to cancer therapy. Front Pharmacol. 2023 (Sep), vol. 14.

20 млн новых случаев онкологических заболеваний и 9,7 млн случаев смерти от них зарегистрировано в мире в 2022 году, по данным ВОЗ