«Хранители» лекарств

Наша стабильность

В процессе хранения лекарственных средств (ЛС) происходят изменения их свойств, имеющие различный характер и выраженность, обусловленные физическими, химическими, микробиологическими и другими процессами, разнообразными по проявлениям, скорости течения, порядку реакции. Одна из задач фармацевтических технологий — обеспечить препаратам как можно более длительный срок годности, который при этом не требует особых условий хранения.

Под термином «стабильность» понимают способность ЛС сохранять свои свойства в течение всего срока хранения. Этому вопросу фармацевты начали уделять внимание с момента организации первых производств. Однако вначале подход к этой проблеме носил исключительно эмпирический характер. Оценка качества осуществлялась по изменению цвета, консистенции, образованию осадка, вкуса и т.д. Лишь в последние десятилетия XX в. исследование стабильности было поставлено на реальную научную основу. Этому способствовали развитие фундаментальных исследований в области химии, биологии, физики, создание новых высокочувствительных методов физико-химического анализа, успехи фармацевтической науки.

Критерием стабильности служит отсутствие изменений в составе ЛС в течение всего срока хранения. Снижение количественного содержания основных и вспомогательных компонентов в ЛС подтверждает его нестабильность. Присутствие кислорода, который находится в растворенном состоянии и в газовом пространстве над раствором в ампуле или флаконе, является одной из основных причин окисления ЛС в растворах. Этому процессу подвергаются многие биологически активные вещества, входящие в состав ЛС: производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и азотистые соединения с фенольными и аминогруппами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. Скорость окислительных процессов зависит от множества факторов: концентрации кислорода, температуры, рН, наличия катализаторов, агрегатного состояния, концентрации вещества в растворе и т.д.

Особо требовательные

Особую группу представляют растворы для парентерального введения. В них наиболее интенсивно могут протекать химические реакции, которые ведут к разрушению основных и вспомогательных компонентов. Стабильность стерильных растворов обеспечивается соблюдением технологического процесса, процесса стерилизации, пастеризации, а также использованием различных консервантов и антиоксидантов.

Большая потребность в растворах для внутривенного и внутримышечного введения обусловлена возможностью достичь наибольшей (по сравнению с пероральной формой) терапевтической эффективности и скорости наступления терапевтического эффекта. Это объясняется тем, что при данном способе  введения активные лекарственные вещества попадают непосредственно во внутренние среды организма, минуя естественные барьеры. Таким образом:

• во-первых, ускоряется наступление фармакологического эффекта;

• во-вторых, увеличивается точность дозировки, т.к. устраняются естественные потери лекарственного вещества, которые неизбежны при всасывании его слизистой оболочкой ЖКТ;

• в-третьих, вещество, реагируя с тканями организма массой всей своей дозы при введении непосредственно в кровеносное русло (особенно при внутривенном введении), обусловливает более выраженный эффект, чем при энтеральном пути введения.

Существуют различные способы повышения стабильности ЛС для парентерального введения. Это приготовление их в токе инертных газов, лиофилизация растворов и хранение в герметической упаковке (ампулы, флаконы), использование одноразовых герметических упаковок (шприц-тюбики или тюбики-капельницы).

Для некоторых групп ЛС, в частности биологически активных веществ (гормоны, некоторые витамины, гликозиды, антибиотики), осталось неразрешенной задачей повысить стабильность до 1—2 лет. Поэтому в процессе производства в данные ЛС вносят избыток основного вещества до 110—120%. Однако при отсутствии стабилизирующих факторов в процессе хранения происходит разрушение основных веществ. Это приводит к снижению фармакологических свойств ЛС и усилению побочных эффектов. Продукты распада биологически активных веществ в подавляющем большинстве случаев достаточно токсичны.

Стабильность ЛС для инъекций в первую очередь достигается строгим соблюдением асептических условий в процессе их приготовления, подбором оптимальных условий (температура, время) стерилизации, применением допустимых антимикробных средств, позволяющих достигать необходимого эффекта стерилизации при более низких температурах, и, наконец, использованием веществ, повышающих химическую устойчивость ЛС в инъекционных растворах. В настоящее время более половины растворов для парентерального введения требуют использования стабилизаторов.

На службе фармпрома

Антиоксиданты, являясь сильными восстановителями, обладают более высокой активностью по отношению к кислороду, чем многие биологически активные вещества, входящие в состав ЛС. Точнее говоря, значения окислительно-восстановительных потенциалов у антиоксидантов выше, чем у большинства ЛС. Окисляясь сами, антиоксиданты предохраняют ЛС от окисления. В качестве антиоксидантов используют натрия метабисульфит, аскорбиновую кислоту, тиомочевину, бутилоксианизол, бутилокситолуол и др. Восстановительные свойства многих антиоксидантов обусловлены присутствием или образованием сульфит-ионов. Механизм защитного действия сульфитов сводится к разложению гидропероксидных соединений, образующихся в процессе окисления. Действие сульфитов при стабилизации связано с их способностью окисляться значительно быстрее, чем стабилизируемое ЛС. При этом из ЛС (водный раствор) удаляется кислород. Прямая реакция между сульфит-ионом и кислородом протекает с низкой скоростью, т.к. молекулы находятся в разных мультиплетных состояниях. Антиоксиданты в качестве стабилизатора применяются в малых дозах. Так, аскорбиновую кислоту применяют в концентрации от 0,02 до 0,1%; натрия бисульфит — в концентрации 0,1—0,15%; тиомочевину — в концентрации 0,005%; эфиры аскорбиновой кислоты — в концентрации 0,01—0,015%; соли этилендиаминтетрауксусной кислоты — в концентрации от 0,01 до 0,075%  и т.д.

Натрия сульфит применяют для стабилизации инъекционных растворов аскорбиновой кислоты и стрептоцида; натрия дисульфит (метабисульфит) — для стабилизации растворов адреналина, нор­адреналина гидрохлорида, эрготала, новокаинамида. Натрия дисульфит в качестве стабилизатора входит в состав таких зарекомендовавших себя широко назначаемых препаратов, как Но-шпа (дротаверин), Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), Ультракаин Д-С (артикаин + эпинефрин ), Инфезол (аминокислоты), Метадоксил (пиридоксин L-2 пирролидон 5-карбо­ксилат).

Натрия дисульфит благодаря своим восстановительным свойствам обладает сильной антиоксидантной активностью: предотвращает процессы окисления и, соответственно, разложения не­устойчивых к окислению химических веществ. С химической точки зрения натрия метабисульфит более сильный восстановитель, чем, например, действующее вещество Мексидола — этилметилгидроксипиридина сукцинат. И поэтому он «принимает на себя» все процессы окисления, которые могут происходить в процессе хранения раствора, элиминируясь и сохраняя лекарственное вещество.

Таким образом, обеспечение стабильности инъекционных ЛС входит в число важнейших задач современных фармацевтических технологий.

Сегодня стабильность достигается путем добавления в лекарствееное средство различных химических веществ, обладающих антиоксидантными, стабилизирующими, консервантными  и другими свойствами.