Офтальмологические препараты: изучаем лекарственные формы

Офтальмологические препараты — это большая группа лекарств, которые применяются для комплексной терапии заболеваний глаз. Они выпускаются в разной форме, содержат натуральные или синтетические компоненты.

Эффективная доставка офтальмологических лекарственных препаратов — сложная задача. Орган зрения человека уникален. Глаз имеет сложную анатомическую структуру, целый ряд защитных систем и физиологических барьеров, особенности кровоснабжения. Специфика глаза определяет особый интерес специалистов к оценке фармакокинетики и фармакодинамики того или иного лекарственного средства (ЛС), предназначенного для офтальмологической практики. Среди главных особенностей фармакодинамики глазных лекарственных форм (ЛФ) — избирательность их действия на ткани глаза и низкая системная реабсорбция.

Самым распространенным способом применения лекарств в офтальмологии остается местное введение — в виде глазных капель, пленок, гелей и инновационных средств доставки. Этот способ известен очень давно: местное введение лекарств для лечения органа зрения путем инстилляции в конъюнктивальный мешок или аппликации на веке применялся еще предшественниками врачей — жрецами и знахарями¹. Метод прост и доступен, но имеет низкие показатели биодоступности применяемых ЛС.

Современные специалисты ищут способы нивелирования этого недостатка препаратов и иные лекарственные формы для них. Так, в противоположность местным ЛС существуют инъекционные способы введения лекарств в структуры глаза и окружающие ткани. Они обеспечивают высокую концентрацию действующих веществ, но сопряжены с рисками манипуляций и требуют особых условий использования. В некоторых случаях применяются пероральные препараты. Однако и этот способ подходит для небольшой группы ЛС, для которых доказано избирательное накопление в структурах глаза.

Поэтому местные офтальмопрепараты не теряют своей актуальности и сегодня. Тем более, что развитие научных исследований и технологические разработки позволяют создавать принципиально новые офтальмологические системы доставки лекарств, получать более совершенные лекарственные формы, способные поддерживать постоянную концентрацию активного фармацевтического ингредиента в ткани-мишени, обеспечивать их транспорт к ним².

1.Perez-Cambrodi R.J., Pinero D.P., Mavrou A. еt al. Seals in the Roman Empire. Acta Med. Hist Adriat. 2013, 11 (1), p. 89-100.
2.Бахрушина Е.О., Анурова М.Н., Демина Н.Б., Лапик И.В., Тураева А.Р., Краснюк И.И. Системы доставки офтальмологических препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 10 (1), 2021, с. 57-66.

Офтальмологические лекарственные средства для местного применения могут назначаться в виде аппликаций на кожу век, введения в конъюнктивальный мешок, инъекций в ткани глаза (переднюю и заднюю камеры, стекловидное тело) и окружающие ткани. Согласно общей фармакопейной статье, выделяют три вида глазных лекарственных форм.

В России зарегистрировано более 350 лекарственных препаратов для применения в офтальмологии. Около 89% этого арсенала современного врача представлены в виде глазных капель, а 10% приходится на долю мягких лекарственных форм, из которых около 20% составляют глазные гели¹.

1. Бахрушина Е.О., Анурова М.Н., Демина Н.Б., Лапик И.В., Тураева А.Р., Краснюк И.И. Системы доставки офтальмологических препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 10 (1), 2021, с. 57-66.

Несмотря на широкий ассортимент офтальмологических лекарственных форм, ключевой проблемой глазных лекарственных препаратов признается их низкая биодоступность: от 0,5 до 5%¹.

Основные причины низкой биодоступности²-³:

• краткий контакт вещества с конъюнктивой глаза при инстилляции;
• сложная анатомическая структура глаза;
• малая абсорбирующая поверхность роговицы;
• липофильность эпителия;
• быстрый метаболизм;
• связывание лекарств с белками, содержащимися в слезной жидкости;
• защитные механизмы (образование слез, мигание и эвакуация веществ через носоглоточный канал).

Офтальмологические системы доставки лекарственного средства контактируют, связываются и разбавляются слезной жидкостью. Слезная жидкость (7 мкл) образует тонкий слой, состоящий из трех частей: наружного липидного слоя (200 Нм), водного слоя (3—7 мкм), содержащего муцины и другие растворимые белки, и муциносодержащего гелевого слоя (1 мкм).

Низкомолекулярные соединения проникают через роговицу и конъюнктиву путем пассивной диффузии (трансцеллюлярно и/или парацеллюлярно). В конъюнктиву могут проникать соединения с молекулярной массой до 5 кДа, тогда как склера допускает прохождение макромолекул с молекулярной массой до 100 кДа¹.

1.Subrizi A., Del Amo E.М., Korzhikov-Vlakh V., Tennikova T., Ruponen M., Urtti A. Design principles of ocular systems: importance ofpayload, release rate, and material properties. Drug Discov. Today. 2019, 24 (8), p. 1446-1457.
2.Бахрушина Е.О., Анурова М.Н., Демина Н.Б., Лапик И.В., Тураева А.Р., Краснюк И.И. Системы доставки офтальмологических препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 10 (1), 2021, с. 57-66.
3.Nayak K., Misra M. A Review on Recent Drug Delivery Systems for Posterior Segment of Eye. Biomed Pharmacother. 2018, 107, p. 1564-1582.
4.Pahuja P., Arora S., Pawar P. Ocular drug delivery system: a reference to natural polymers. Expert Opinion on Drug Delivery. 2012, 9 (7), p. 837-861.

Глазные капли — старейшая и наиболее распространенная глазная лекарственная форма. При инстилляции глазных капель лекарственное средство быстро всасывается из конъюнктивальной полости. При этом всасывание зависит от растворимости препарата, концентрации (растворы с высокой концентрацией всасываются быстрее) и рН.

1.Moiseev R. V., Morrison P.W.J., Steele F., Khutoryanskiy V.V. Penetration Enhancers in Ocular Drug Delivery. Pharmaceutics. 2019, 11 (7), 321.

Глазные пленки. Это общепринятый современными фармакопеями термин, объединяющий широкий ассортимент твердых ЛФ, предназначенных к введению в конъюнктивальную полость. В частности, к глазным пленкам относятся глазные линзы, коллагеновые экраны, глазные терапевтические системы¹.

Их достоинствами являются меньшая зависимость от физиологических защитных механизмов глаза, включая отток через носоглоточный канал, способность задерживаться в конъюнктивальном мешке на более длительный период по сравнению с традиционными жидкими и мягкими глазными лекарственными формами и большая стабильность.

К их несомненным преимуществам также относятся:

• точность дозирования;
• возможность пролонгированного высвобождения действующего вещества;
• минимизирование системного эффекта и побочных действий;
• возможность снижения частоты применения препарата;
• отсутствие нечеткости зрения, характерной для применения мягких офтальмологических ЛФ.

Высвобождение ЛС из глазных пленок осуществляется благодаря равномерной диффузии из пленки в слезную жидкость с постоянной скоростью в течение заданного времени.

К недостаткам глазных пленок можно отнести ощущение постороннего тела в глазу при их введении, трудности при введении ЛФ, возможность незаметного выведения пленки из глаза.

Применение глазных пленок требует специального инструктажа и обучения пациентов¹, ². Основой современных глазных пленок могут выступать коллагеновые экраны (или растворы колласом), композиты на основе производных целлюлозы/гидроксипропилцеллюлозы, также ведутся разработки и есть успешный опыт использования в качестве носителей и контактных линз³, ⁴.

Глазные имплантаты. Глазные имплантаты представляют собой стерильную ЛФ, состоящую из полимерного матрикса с равномерно распределенным в нем АФИ, который высвобождается в месте имплантации в течение заданного времени.

Различают биодеградируемые и небиодеградируемые имплантаты.

Биодеградируемые имплантаты. Продолжительность высвобождения АФИ из биодеградируемых имплантатов варьируется от 35 дней до 12 месяцев. Для их производства часто используют алифатические полиэфиры полигликолевой и полимолочной кислот и их сополимеров⁵.

Небиодеградируемые имплантаты. Удаляются после окончания высвобождения АФИ для предотвращения их фиброзирования и инкапсулирования в полости глаза.

1 Pahuja P., Arora S., Pawar P. Ocular drug delivery system: a reference to natural polymers. Expert Opinion on Drug Delivery. 2012, 9 (7), p. 837-861.
2 Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А., Гайсина Г.Я. Глазные лекарственные пленки в профилактике инфекционно-воспалительных осложнений. Саратовский научно-медицинский журнал. 14 (4), 2018, 933-938.
3 Бахрушина Е.О., Анурова М.Н., Демина Н.Б., Лапик И.В., Тураева А.Р., Краснюк И.И. Системы доставки офтальмологических препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 10 (1), 2021, с. 57-66.
4 Alvarez-Lorenzo C., Anguiano-Igea S., Varela-García A., Vivero-Lopez M., Concheiro A. Bioinspired Hydrogels for Drug-Eluting Contact Lenses. Acta Biomater. 2019, 15 (84), p. 49-62.
5 Thakur R., Jones D. Biodegradable implants for sustained intraocular delivery of small and large molecules. Ondrug Delivery. 2018, 82, p. 28-31.

К разряду местных инновационных систем доставки, исследования которых активно ведутся в последние годы, относят микроэмульсии, растворы наночастиц, многокомпонентные системы-носители, глазные пленки, линзы, коллагеновые экраны, а также так называемые гели in situ — растворы полимеров, гелеобразование которых происходит на слизистой оболочке¹-⁴.

На фармацевтическом рынке США и Европы также присутствуют лекарственные композиции в форме офтальмологических микротаблеток для закладывания за веко и офтальмологических спреев¹.

К другим способам применения офтальмологических препаратов относят, например, инъекции в структуры глаза и парабульбарные области. Такой способ обеспечивает высокую концентрацию ЛС в области применения и 100%-ную биодоступность. Среди недостатков метода высокие риски и необходимость высочайшей квалификации персонала, сложности с асептикой и возможность использования методик исключительно в условиях специализированных медицинских учреждений.

Наконец, для ряда лекарственных веществ применяется пероральное введение. Считается, что некоторые вещества имеют тропность к структурам глаза и избирательно накапливаются там. Так, отмечено повышенное накопление витаминов, аминокислот (таурина), флавоноидов, что обосновывает применение пероральных ЛФ при лечении и профилактике ряда офтальмологических заболеваний.

1. Бахрушина Е.О., Анурова М.Н., Демина Н.Б., Лапик И.В., Тураева А.Р., Краснюк И.И. Системы доставки офтальмологических препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 10 (1), 2021, с. 57-66.
2. Nayak K., Misra M. A Review on Recent Drug Delivery Systems for Posterior Segment of Eye. Biomed Pharmacother. 2018, 107, p. 1564-1582.
3. Pahuja P., Arora S., Pawar P. Ocular drug delivery system: a reference to natural polymers. Expert Opinion on Drug Delivery. 2012, 9 (7), p. 837-861.
4. Esteban-Pérez S., Bravo-Osuna I., Andrés-Guerrero V., Molina-Martínez I.T., Herrero-Vanrell T. R. Microparticles Potential for Ophthalmic Drug Delivery. Curr. Med. Chem. 2020, 27 (4), p. 570-582.