Почему лекарства по-разному действуют на разных людей

Что такое фармакогенетика

Фармакогенетика — относительно новая наука, которой стали уделять пристальное внимание последние 20 лет. Однако в действительности врачи начали обращать внимание на то, что не все люди одинаково реагируют на введение тех или иных лекарств, еще в 1930—60-х годах. В частности, они отмечали, что введение миорелаксанта суксаметония вызывает миорелаксацию различной степени выраженности, у некоторых пациентов — чрезмерную, не поддающуюся адекватному контролю. Впоследствии было доказано, что гиперчувствительность была связана с мутациями в гене бутирилхолинэстеразы.

Наверняка многие сталкивались в своей жизни с людьми, не переносящими даже малых доз спиртных напитков и лекарств, в состав которых входит этанол (различные настойки). Причина тоже зачастую кроется в генетике, а именно в снижении или полном отсутствии выработки алкогольдегидрогеназы.

Таким образом, фармакогенетика — наука, изучающая влияние генетических особенностей пациента на индивидуальный фармакологический ответ. Он может сильно отличаться у разных людей в зависимости от наличия или отсутствия у них мутаций в генах, отвечающих за обеспечение различных этапов метаболизма препарата в организме человека¹.

Гены и метаболизм лекарств

Существуют различные варианты влияния генов на процесс биотрансформации лекарств в организме человека. Одни гены кодируют ферменты, участвующие во всасывании, распределении и выведении лекарств. Наиболее важная роль отводится изоферментам цитохрома Р-450, ведь они принимают участие в судьбе очень большого количества лекарственных средств. Не менее важны ферменты II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансфераза, УДФ — глюкуронилтрансфераза и др.). Примеров множество, одним из них является генетическая невосприимчивость к антитромбоцитарному препарату — клопидогрелю, который назначают для первичной и вторичной профилактики тромбоза².

Другие гены кодируют структуру рецепторов или молекул-мишеней, с которыми взаимодействуют лекарства. Это один из возможных механизмов развития резистентности к препаратам из группы сартанов (резервная группа гипотензивных препаратов)³.

Какие существуют варианты влияния генов на усвоение лекарств

• Непосредственная угроза жизни. Из-за генетически обусловленного отсутствия того или иного фермента прием лекарств может непосредственно угрожать жизни человека: гемолиз у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на фоне приема аспирина, злокачественный гипертермический синдром, который развивается на фоне введения некоторых наркозных средств.
• Развитие нежелательных реакций. Генетически обусловленный дефицит того или иного фермента приводит к тому, что лекарство «задерживается» в организме дольше положенного времени, в результате чего оказывает токсическое действие. Таких людей называют «медленными метаболизаторами». Такова наиболее частая причина выраженной сонливости и заторможенности людей на фоне приема антидепрессантов, антигистаминных (преимущественно 1-го поколения).
• Снижение терапевтического эффекта встречается чаще у людей, которых называют «быстрыми метаболизаторами». Метаболизм лекарства ускорен, в результате чего оно покидает организм быстрее, чем нужно, и терапевтический эффект его недостаточный. Наиболее типичным примером является антикоагулянт варфарин, который на некоторых людей действует очень слабо именно по причине особой фармакогенетики.

Также важно знать, что возможно как гомо-, так и гетерозиготное носительство гена, отвечающего за тот или иной этап биотрансформации лекарств. У первых людей симптомы будут выражены значительно сильнее, а у вторых они могут быть слабее или отсутствовать вовсе (в этом случае он является лишь носителем этого гена и может передать его своим детям, но сам об этом даже не узнает).

Кому нужны генетические тесты

В последнее десятилетие стали популярны фармакогенетические тесты, которые проводят большое количество различных частных и в меньшей степени государственных клиник. Их рекомендуют проводить людям, которым показан прием препаратов с узким терапевтическим окном. Это касается в первую очередь варфарина, клопидогреля, антиконвульсантов и антидепрессантов, некоторых препаратов для химиотерапии по поводу злокачественного процесса, препаратов для высокодозной антиретровирусной терапии, для лечения туберкулеза и др. В разных клиниках существуют как исследования генетической предрасположенности к мутациям в генах, отвечающих за метаболизм определенного препарата (варфарин, тамоксифен), так и целой группы (антидепрессанты, сартаны).

Главная проблема заключается в трудности интерпретации результатов. До сих пор не существует конкретных рекомендаций по дозированию препаратов при наличии тех или иных генетических отклонений. Поэтому врачи (генетики, клинические фармакологи) учитывают их результаты, но дают практические рекомендации чаще всего на основании своего личного опыта. Еще одним минусом является то, что данные тесты чаще всего не входят в перечень лабораторного обследования в рамках бесплатной медицинской помощи, а в частных клиниках цена их обычно немаленькая.

Ольга Туфанова

Список литературы

¹ Национальное руководство по клинической фармакологии / Под ред. В.И. Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. М., 2024.

² Сычев Д.А. Прикладная фармакогенетика. М., 2021.

³ Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В. А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 3 (3), 52-59, 2007.