Эритропоэтин: лекарство или допинг?

Как действует эритропоэтин

Эритропоэтин (который синтезируется в почках и перисинусоидальных клетках печени) является митогенным фактором и гормоном дифференцировки. Он стимулирует выработку эритроцитов из частично детерминированных клеток — предшественников эритропоэза, таким образом способствует более активной доставке кислорода к клеткам различных органов и тканей человека.

Физиологическим стимулом для выработки эритропоэтина является гипоксия тканей, которая в большинстве случаев напрямую связана с количеством циркулирующих эритроцитов. Таким образом, эритропоэтин и эритропоэз являются частью цикла отрицательной обратной связи, который поддерживает доставку кислорода к тканям в узком диапазоне, контролируя количество эритроцитов, циркулирующих в крови. Стимулирующим действием на выработку его оказывает не только гипоксия, но и активный выброс эндогенных глюкокортикостероидов (стресс, шок) и прием этих препаратов в виде лекарств (аутоиммунные, аллергические болезни).

Два вида лекарственного эритропоэтина

Лекарственные средства — эпоэтины альфа и бета — схожи по действию, но отличаются по своему молекулярному составу, в частности по изоформному составу и гликозилированию.

• Эпоэтин альфа представляет собой очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз; влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников. Он продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа не отличается от человеческого эритропоэтина.
• Рекомбинантный эпоэтин бета (в виде лекарственного средства), полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составам идентичен эритропоэтину человека. Таким образом организм не видит различий между активацией собственной выработки эритропоэтина и получением его извне в виде лекарства.

Лекарственные формы

Эпоэтины вводятся в виде подкожных инъекций (в подавляющем большинстве случаев) и внутривенных инфузий (гораздо реже). Пероральных форм не существует.

Эпоэтин альфа выпускается в дозах 3000, 5000, 20000 МЕ/мл, эпоэтин бета — в дозах 500 и 2000 МЕ/мл.

Современные показания для применения

Существует ограниченный перечень показаний:

1. Для применения эпоэтина альфа:

• анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых, находящихся на гемодиализе,
• анемия у взрослых онкологических пациентов при солидных (немиелоидных) опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе, получающих химиотерапию,
• анемия у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином,
• в рамках подготовки перед обширным хирургическим вмешательством у взрослых пациентов с гематокритом, равным 33–39%,
• перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900–1800 мл взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (гемоглобин 100–130 г/л).

2. Для применения эпоэтина бета:

• симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у пациентов, находящихся на диализе,
• симптоматическая анемия почечного генеза у пациентов, еще не получающих диализ,
• лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию,
• увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии,
• профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750–1500 г до 34-й недели беременности.

При этом по каждому показанию существуют свои определенные разовые и курсовые дозы, которые в том числе зависят от целевого уровня гемоглобина.

Осложнения применения

Согласно результатам проведенных клинических исследований, какие-либо нежелательные реакции возникали у 8—10% людей, получающих терапию эпоэтинами. Наиболее серьезными из них являются:

• артериальная гипертензия, гипертонический криз с или без симптомов, подобных энцефалопатии (головные боли и спутанность сознания, сенсорно-двигательные нарушения – такие как нарушения речи или походки – вплоть до тонико-клонических судорог),
• тромбозы шунтов, особенно у пациентов с тенденцией к артериальной гипотензии или с осложнениями в связи с артериовенозной фистулой (например, стенозы, аневризмы). Лабораторными косвенными маркерами данных осложнений могут быть снижение сывороточного ферритина с одновременным повышением показателя Hb, увеличение уровня сывороточного калия и фосфатов,
• анафилактоидные реакции, в том числе общие – сыпь, зуд, крапивница, крайне редко – синдром Стивенса — Джонсона (токсический эпидермальный некролиз) и местные – реакции в месте введения,
• гриппоподобное состояние в день введения эритропоэтина,
• прочие реакции: кашель, тошнота, диарея, миалгия, артралгия и др.

Эритропоэтин как допинг: история вопроса

Появление в 1987 году в Европе рекомбинантного человеческого эритропоэтина стало причиной незаконного использования его в видах спорта, требующих выносливости. Препарат способствовал более активному насыщению кислородом клеток тканей и органов, в том числе мышц и головного мозга. Поэтому в 1990 году медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) приняла решение внести эритропоэтин в список запрещенных для спортсменов препаратов.

Для выявления случаев злоупотребления рекомбинантного человеческого эритропоэтина в спорте были разработаны две концепции. Первый метод основан на выявлении косвенных маркеров в крови, а второй — на прямом выявлении рекомбинантного человеческого эритропоэтина в моче.

При определении концентрации эритропоэтина в крови одновременно контролируют и другие показатели, такие как уровень эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и ферритина. Последние определяются в динамике, резкое их повышение может быть косвенным признаком применения эпоэтина и поводом для дальнейшего исследования его содержаний в крови и моче.

Допинговые истории

Олимпийский чемпион Нагано-98 и четырехкратный чемпион мира в лыжных гонках Мика Мюллюла во время судебного разбирательства в Финляндии в 2011 году признался, что в период спортивной карьеры использовал эритропоэтин.

Лэнс Армстронг (2012 г.), многократный победитель Тур де Франс, помимо эпоэтина был уличен в применении глюкокортикостероидов. Помимо личного применения его обвинили в распространении допинга среди коллег-спортсменов. Был лишен всех титулов и пожизненно дисквалифицирован.

Врач-клинический фармаколог Туфанова Ольга Сергеевна

Список используемой литературы:

1. Общая характеристика лекарственных средств эпоэтин альфа, эпоэтин бета в Реестре ОХЛП и ЛВ ЕАЭС.
2. Robinson N, Giraud S, Saudan C, Baume N, Avois L, Mangin P, Saugy M. Erythropoietin and blood doping. Br J Sports Med. 2006 Jul;40 Suppl 1(Suppl 1):i30-4. doi: 10.1136/bjsm.2006.027532. PMID: 16799100; PMCID: PMC2657498.