Тема номера. ВИЧ и антиретровирусные препараты: новые исследования

Теория

ВИЧ относится к ретровирусам. Инфекция, которую вызывают вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 типа, разрушает лимфоциты CD4+, из-за чего нарушается клеточный иммунитет и повышается риск возникновения инфекций и некоторых видов злокачественных опухолей. 

Чем ниже уровень CD4+ лимфоцитов, тем выше риск. 

Статистика

В мире 39,9 млн человек живут с ВИЧ, включая 1,4 млн детей*.  Антиретровирусную терапию в 2023 году получали 30,7 млн человек (77%). 

* По данным ВОЗ на конец 2023 года.

Лечение

Для лечения ВИЧ используют комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ). Цель АРТ — снижение уровня РНК ВИЧ в крови до неопределяемого значения (менее 20—50 копий в миллилитре) и восстановление числа CD4+ клеток.   

Классы антиретровирусных препаратов:

● Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида подавляют фермент обратной транскриптазы ВИЧ и останавливают синтез цепей ДНК.

● Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотида подавляют фермент обратной транскриптазы ВИЧ, не требуя начального фосфорилирования.

● Ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозида связываются с самим ферментом обратной транскриптазы.

● Ингибиторы протеазы подавляют фермент вирусной протеазы, необходимый для созревания вирионов ВИЧ.

● Ингибиторы входа (ингибиторы синтеза) вмешиваются в прикрепление ВИЧ к рецепторам CD4+ и параллельным рецепторам хемокина.

● Ингибиторы постсоединения связываются с рецептором клетки CD4 и предотвращают проникновение ВИЧ внутрь клетки.

● Ингибиторы переноса цепи интегразы предотвращают интеграцию ДНК ВИЧ в ДНК человека.

● Ингибиторы прикрепления мешают прикреплению и проникновению вируса в Т-клетки хозяина и другие иммунные клетки.

● Ингибиторы капсида действуют непосредственно на капсид ВИЧ. 

Постконтактная профилактика (PEP)

Постконтактную профилактику необходимо начать не позже, чем через 72 часа после опасного контакта, оптимально — в течение 24 часов. 

Предпочтительные схемы PEP (по рекомендациям CDC) включают три препарата: ингибитор интегразы (биктегравир или долутегравир) + два нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы (тенофовир + эмтрицитабин или ламивудин). 

Доконтактная профилактика (PREP)

Доконтактная профилактика ВИЧ доступна в двух формах:

1) Пероральные комбинированные препараты для ежедневного приема (тенофовир + эмтрицитабин). В ГРЛС зарегистрировано пять препаратов с МНН тенофовир+эмтрицитабин: «Трувада», «Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ», «Доквир», «Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА» и «Нофорена». 

2) Парентеральные препараты длительного действия.

Первым инъекционным препаратом длительного действия для PREP стал ингибитор интегразы каботегравир: он напрямую ингибирует фермент интегразу ВИЧ, препятствует интеграции вирусного генома в ДНК клетки и подавляет репродукцию вируса.  В ГРЛС зарегистрировано три препарата с МНН каботегравир, но только один из них — «Вокабриа» — есть в форме суспензии для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением. 

Новые исследования 

Генная терапия CRISPR/CAS9 против ВИЧ

EBT-101 —  генная терапия на основе технологии CRISPR/Cas9, которая использует двойную гидовую РНК, нацеленную на определенные участки ДНК ВИЧ (GagD и LTR-1), и фермент нуклеазу, который вырезает большой сегмент генетического материала, необходимый для репликации вируса. Для доставки системы CRISPR/Cas9 используется вектор на основе аденоассоциированного вируса AAV9.

Выявление ВИЧ в резервуарах

Одна из сложностей при лечении ВИЧ — это способность вируса прятаться от иммунной системы и сохраняться в некоторых клетках, которые становятся резервуарами вируса. Недавно ученые приблизились к возможности выявления ВИЧ в резервуарах. 

Метод основан на технологии мРНК, которая приобрела широкую известность из-за вакцин против COVID-19. Ученые создали особые липидные наночастицы, благодаря которым мРНК может проникать в клетки, где скрывается вирус. 

Генная терапия с помощью антисмыслового транскрипта ВИЧ

Исследователи выявили первую молекулу, антисмысловой транскрипт (АСТ) ВИЧ-1, которая вызывает супрессию транскрипции вируса и может поддерживать латентность ВИЧ. Ученые выяснили, что эктопическая экспрессия АСТ в CD4+ клетках людей, живущих с ВИЧ и получающих антиретровирусную терапию, препятствует реактивации вирусной транскрипции и блокирует выход вируса из латентного состояния.

Вакцины

Исследование PrEPVacc

Вакцина: два экспериментальных режима — DNA-HIV-PT123 в сочетании с AIDSVAX B/E или DNA-HIV-PT123 вместе с CN54gp140.

PrEPVacc — исследование комбинированных вакцин для профилактики ВИЧ, которое проводилось на территории Уганды, Танзании и ЮАР с участием 1512 здоровых человек в возрасте от 18 до 40 лет, подверженных высокому риску заражения ВИЧ. Испытуемые получали одну из двух комбинаций: DNA-HIV-PT123 в сочетании с AIDSVAX B/E или DNA-HIV-PT123 вместе с CN54gp140. Ни одна из комбинаций не показала эффективности в снижении уровня заражения ВИЧ. В декабре 2023 года исследование было прекращено.

Испытания новой мозаичной вакцины против ВИЧ

Вакцина: экспериментальная мозаичная вакцина HIVconsvX, доставляемая на двух векторах — аденовируса шимпанзе (ChAdOx1) и модифицированного вируса коровьей оспы Анкара (MVA). 

72 человека, живущих без ВИЧ, из Уганды, Кении и Замбии получили HIVconsvX по схеме С1-М3М4: сначала им ввели компонент ChAdOx1.tHIVconsv1 (С1), а через 28 дней два бустера MVA.tHIVconsv3 (M3) и MVA.tHIVconsv4 (M4).

Специфический ответ выявили у 99% участников, которые получили все дозы вакцины. Пиковые значения специфических T-клеток достигли 2310 SFU на 106 мононуклеаров. 

Новинка

В июне 2025 года FDA одобрило для PREP Yeztugo (МНН lenacapavir) от Gilead Sciences, который вводится каждые шесть месяцев. Lenacapavir действует как ингибитор капсида ВИЧ-1 на нескольких стадиях его жизненного цикла. Он блокирует формирование белковой оболочки вируса и предотвращает его размножение в организме. В одном из исследований препарат показал 100%-ную эффективность в доконтактной профилактике ВИЧ, в ходе другого исследования эффективность достигла 99% (ВИЧ выявили у 2 человек из 764).  

Семь случаев длительной ремиссии ВИЧ

При условии непрерывной антиретровирусной терапии пациенты могут достигнуть неопределяемого уровня РНК ВИЧ при нормальном уровне CD4-клеток. Однако, помимо этого, зафиксировано несколько случаев длительной ремиссии ВИЧ после трансплантации стволовых клеток.

«Берлинский» пациент Тимоти Браун в 2007 году стал первым человеком, которого считали излечившимся от ВИЧ. Он перенес трансплантацию стволовых клеток для лечения лейкоза от донора с генетической мутацией CCR5-дельта 32, которая обеспечила генетическую устойчивость к ВИЧ. После этого устойчивой ремиссии достигли еще четыре человека, получившие аналогичное лечение. 

В 2023 году зарегистрирован шестой случай — длительную ремиссию ВИЧ выявили у «женевского» пациента, который лечился с помощью трансплантации нерезистентных к ВИЧ стволовых клеток (взятых от донора, не несущего эту мутацию). 

В 2024 году сообщили о регистрации седьмого случая длительной ремиссии ВИЧ у пациента с острым миелолейкозом, которому также провели трансплантацию стволовых клеток крови от донора с мутацией CCR5-дельта 32. Ключевое отличие в данном случае — наличие у донора одной, а не двух мутаций CCR5-дельта 32.