Allogene и Servier сообщили о положительных результатах исследования препарата ALLO-501 при НХЛ

Данные были представлены на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO). В этом исследовании в рамках дифференцированного режима лимфодеплеции используется ALLO-647 – моноклональное антитело (мАТ) против CD52 производства компании Allogene.

Ключевые выводы исследования:

• Препарат ALLO-501 при совместном применении с используемым для лимфодеплеции препаратом ALLO-647 переносился хорошо, при этом не наблюдалось дозолимитирующих токсических эффектов, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

• Во все еще продолжающемся исследовании 22 пациента оценивались с точки зрения безопасности препарата и 19 пациентов – с точки зрения его эффективности, и на момент прекращения сбора данных была проведена как минимум одна оценка опухоли.

          ° Наблюдалось семь случаев полного ответа (ПО) и пять случаев частичного ответа (ЧО), таким образом, общая частота ответа (ОЧО) составила 63%, а частота полного ответа (ЧПО) — 37%. 

          ° Более высокие значения частоты ответа наблюдались у CAR-T-наивных пациентов (N = 16), ОЧО у таких пациентов составила 75 %, а ЧПО — 44%.

          ° Ответ сохранялся у девяти из двенадцати пациентов (75%) на момент прекращения сбора данных.

          ° При более высокой дозе ALLO-647 наблюдалась более высокая ЧПО.

• Исследование фазы I инициировано с целью изучения ALLO-501A, препарата нового поколения на основе CAR-T против CD19, являющегося препаратом-кандидатом для клинической разработки в исследованиях фазы II.

«Мы удовлетворены предварительными результатами исследования фазы I, которые показали, что ALLO-501 и ALLO-647 хорошо переносились и приводили к полной ремиссии у пациентов на поздних стадиях НХЛ, — прокомментировал генеральный директор и соучредитель компании Allogene Therapeutics Дэвид Чанг. — Эти результаты убеждают нас в том, что мы находимся на правильном пути и сможем воплотить в реальность метод аллогенной CAR-T-терапии».

«Аллогенные CAR-T-препараты представляют собой готовое терапевтическое решение, которое может сделать клеточную терапию доступной для большего числа пациентов, — отметил профессор отделения лимфом и миелом Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета Саттва С. Нилапу. — Хотя этот метод требует более длительного последующего наблюдения, предварительный результат выглядит многообещающим: ответ сохраняется у 75% пациентов. Наряду с положительным профилем безопасности эти данные свидетельствуют о том, что ALLO-501 может стать эффективным терапевтическим решением, если это будет подтверждено результатами дальнейших исследований».

На момент прекращения сбора данных (май 2020 г.) в исследование были включены 23 пациента, 22 из которых получали ALLO-501. Один пациент был исключен из исследования до начала этапа лимфодеплеции из-за острой почечной недостаточности, вызванной обструкцией мочевыводящих путей. Медиана времени от включения в исследование до начала лечения составила 5 дней.

Для оценки эффективности использовались данные 19 из 22 пациентов, у которых длительность лечения на момент прекращения сбора данных достигала не менее одного месяца. Ответ на терапию наблюдался при всех клеточных дозах и при всех гистологических типах опухоли (диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома и фолликулярная лимфома), при этом общая частота ответа (ОЧО) составила 63%, а частота полного ответа (ЧПО) — 37%. При более высокой дозе ALLO-647 наблюдалась более высокая ЧПО — 50%, более глубокая лимфодеплеция и задержка восстановления популяции T-клеток хозяина. При медиане продолжительности последующего наблюдения, равной 3,8 месяца, у 9 из 12 ответивших на терапию пациентов (75%) на момент прекращения сбора данных ответ сохранялся.

Один из пациентов в ответ на терапию сначала продемонстрировал частичный ответ (ЧО), а ко второму месяцу — прогрессирование заболевания. После повторного применения препарата ALLO-501 в той же дозе и ALLO-647 в более высокой дозе (90 мг) был достигнут полный ответ. Этот пациент в таблице выше отнесен к группе ЧО, а не ПО.

В общий анализ эффективности включены три пациента, которые были невосприимчивы к предшествующей аутологичной CAR-T-терапии (наилучший ответ – продолжающееся прогрессирование заболевания либо прогрессирование заболевания в течение трех месяцев). Эти пациенты были также невосприимчивы к аллогенной CAR-T-терапии. У CAR-T-наивных пациентов ОЧО составила 75%, а ЧПО — 44%.

Дозолимитирующих токсических эффектов, реакции «трансплантат против хозяина» или синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), не наблюдалось.

Синдром высвобождения цитокинов, преимущественно легкой и умеренной степеней тяжести, отмечался у 32% пациентов и поддавался терапии при использовании стандартных рекомендаций: разрешение всех нежелательных явлений наступало максимум в течение 7 дней. У пациентов, получавших 90 мг ALLO-647, не наблюдалось роста частоты инфекций по сравнению с пациентами, получавшими 39 мг ALLO-647.

У четырех пациентов (18%) наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ). У одного пациента была отмечена пирексия 2-й степени тяжести и реактивация цитомегаловируса (ЦМВ) 2-й степени тяжести, эти НЯ разрешились через 2 и 6 дней соответственно. У одного пациента имела место ротавирусная инфекция 3-й степени тяжести и гипокалиемия 3-й степени тяжести, эти НЯ разрешились через 15 и 2 дня соответственно. У одного пациента была отмечена фебрильная нейтропения 3-й степени тяжести и артериальная гипотензия 2-й степени тяжести, оба НЯ разрешились через 2 дня. У одного пациента имело место кровотечение в верхнем отделе ЖКТ 3-й степени тяжести, которое разрешилось через 1 день, и реактивация ЦМВ 3-й степени тяжести, которая разрешилась через 25 дней.

Нежелательные явления наблюдались при всех уровнях доз ALLO-501 и ALLO-647. СНЯ наблюдались при клеточных дозах ALLO-501, равных 40 x 10⁶ и 120 x 10⁶, и при обоих дозовых уровнях ALLO-647.

«Мы рады видеть прогресс, достигнутый Allogene в исследовании ALPHA, и положительные предварительные результаты для ALLO-501, — заявил президент группы Servier Оливье Лоро. — Мы гордимся участием в разработке инновационных методов лечения, которые отвечают потребностям пациентов».

Компания Allogene – спонсор исследования фазы I ALPHA, которое проводится с целью оценки безопасности и переносимости увеличивающихся доз ALLO-501 и ALLO-647 при лечении наиболее распространенных подтипов НХЛ: рецидивирующей/рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфомы и фолликулярной лимфомы.

ALLO-501A — это препарат на основе CAR-T против CD19 без доменов, распознающих ритуксимаб, которые имеются в ALLO-501. Это позволит использовать его в более широкой популяции пациентов, в том числе у пациентов с НХЛ, недавно получавших ритуксимаб. ALLO-501A предназначен для клинической разработки в исследованиях фазы II, и набор пациентов для исследования был начат во время фазы I исследования ALPHA2 препарата ALLO-501A.

Препарат разрабатывается совместно в рамках соглашения о сотрудничестве между Servier и Allogene на основе эксклюзивной лицензии, выданной компанией Cellectis. При разработке ALLO-501 используются технологии компании Cellectis. Servier предоставляет Allogene эксклюзивные права на ALLO-501 на территории США, тогда как для всех других стран эксклюзивные права на препарат остаются за Servier.

Подробную информацию об исследовании можно найти в презентации.

Источник: Servier