Эволюция

Клеточная битва

Сама мысль, что можно лечить собственными Т-лимфоцитами, пока еще кажется фантастической. Аббревиатура на упаковке, сообщающая, что человеческие Т-лимфоциты только для рецептурного отпуска, вызывает улыбку. Так что произошло? Все просто — иммунология с молекулярной биологией совершили еще один революционный скачок. Фундаментальный и клинический.

Новое лекарство, которое зарегистрировал американский регулятор, не что иное, как человеческие Т-лимфоциты, взятые у пациента, которым для придания нужных свойств «пришили» рецептор. Да не простой. Химера, состоящая из белков двух видов, выполняет сразу несколько «боевых» задач, а собственный Т-лимфоцит получает возможности, значительно превосходящие его потенциал до этого. Что это даст?

Ускользание из-под надзора

Природе, в отличие от нас, все-таки удалось создать подобие вечного двигателя. Опухолевые клетки получили способность к почти бесконечному делению. В погоне за «вечной жизнью» они приобрели уникальную способность ускользать из-под надзора иммунной системы, а иногда — даже «вербовать» сторонников.

По сути, переходя на сторону «зла», перерождаясь в опухолевую, клетка может сбрасывать с себя опознавательные знаки, утрачивать антигены, подавлять иммунный ответ.

Что происходит в этом случае? Т-лимфоцит, проплывая мимо, проверяет клетки, спрашивая у них пароль, — просит предьявить иммунологический «паспорт». В случае, если ответ получен — предъявлен белок MHC (главного комплекса гистосовместимости) правильной конфигурации, лимфоцит плывет дальше. Если белок нарушен — Т-лимфоцит эту клетку разрушает.

С опухолью все намного сложнее — она намеренно «теряет» способность экспрессировать белок MHC, как и обретает много других защитных механизмов. Если белок отсутствует, иммуноцит остается безучастным.

Идеальное убийство

Так вот, модифицированному Т-лимфоциту в составе нового препарата больше не нужен белок MHC. К нему «пришит» новый рецептор, распознающий заданную исследователем мишень, которую опухоль еще не успела «спрятать». Вторая часть «химеры» — белок-активатор Т-клеток. Теперь для иммунного ответа больше не нужен стандартный путь. Вновь синтезированный CAR-T-лимфоцит** превращается в идеального убийцу, как только встретит «свою» мишень на пути.

Дайте мне мишень — и я переверну мир

Идеология поиска мишени для создания таргетных лекарств далеко не нова. Впервые она реализована в середине 80-х, когда был одобрен препарат, представляющий моноклональное антитело (МКАТ). Мишенью муромунаба стали CD-3 рецепторы на поверхности Т-клеток. Препарат одобрен для снижения реакции отторжения у пациентов после трансплантации внутренних органов.

В конце 90-х гг. один за другим получают одобрение первые блокбастеры. Это были совсем другие мишени: эпидермальный фактор роста человека HER2, фактор некроза опухоли альфа, CD-20. Вместе с мишенями расширяются показания. Среди них уже рак молочной железы, В-лимфомы, ревматоидный артрит, псориаз.

Появление МКАТ было серьезным прорывом, позволившим вывести лечение и исходы заболеваний на принципиально новый уровень. А в случае онкологии — увеличить продолжительность жизни. Спустя 20 лет области применения МКАТ весьма обширны. Речь уже не идет исключительно об опухолевых и аутоиммунных заболеваниях. Среди МКАТ последних лет — препараты для лечения остеопороза и снижения уровня холестерина. Пределов нет, если правильно определить мишень.

Чем же тогда новая генная терапия отличается от МКАТ? Временем жизни: в случае МКАТ речь идет о неделях, в случае CAR-T-клеток — о годах. Пока жив модифицированный Т-лимфоцит, он способен вылавливать опухолевые клетки, размножаться и предотвращать рецидивы.

Цитокиновый шторм

Первые клинические испытания CAR-T-терапии принесли как ошеломительный успех, так и первые проблемы. Успех — это длительная ремиссия без рецидивов, о которой не могли раньше мечтать. Проблемы — серьезный побочный эффект и осложнения у ряда пациентов. Цитокиновый шторм — это гиперреакция иммунной системы в ответ на лечение. По мнению создателей CAR-T-клеток, со временем удастся разрешить и эту проблему. А пока будем ждать решения Нобелевского комитета, которое не за горами. Быть может, создателей CAR-T-терапии Карла Джуна и Брюса Левина мы увидим в списках лауреатов, как в далеком 1984 г. первооткрывателей метода получения моноклональных антител.

______________
* Человеческие Т-лимфоциты, только для рецептурного отпуска, пер. с англ.
** CAR-Т — Т-клетки с химерным антигенным рецептором, от англ. chimeric antigen receptor.