Онкокапитализм

ЛАВИНА ОДОБРЕНИЙ

С 2000-го по 2024 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) зарегистрировало почти 600 показаний для более чем 200 препаратов от рака. Причем до 2008 года они составляли в среднем 9% от общего числа одобренных лекарств, затем — 17,5%.

На это повлияли новые законодательные инициативы, упростившие выход фармпродукции в продажу. В 1992 году с производителей начали взимать плату за рассмотрение заявок (закон PDUFA). Такой источник финансирования ускорил работу регулятора вдвое, увеличил его штат и обновил компьютерное оборудование. Ранее на принятие решений по медикаментам уходило 21—29 месяцев, а после — 10.

С 1997 года смягчены требования к количеству клинических испытаний (КИ). Стало достаточно одного исследования, подтверждающего эффективность и безопасность лекарства. Раньше FDA обязывало предоставить данные как минимум двух, что затратнее и значительно дольше.

ЦЕНЫ НА ТЕРАПИЮ

В 2000 году годовой курс лечения от рака в США стоил до 5—10 тыс. долл. По подсчетам агентства Bloomberg, современные противоопухолевые новинки ежемесячно обходятся американцам в 25 тыс. долл. То есть годовой курс теперь обходится в 300 тыс. долл.

Чтобы покрыть расходы пожилого населения на терапию против рака, американская госпрограмма медицинского страхования Medicare выделила 53,9 млрд долл. в 2020 году. Это на 117% больше, чем четырьмя годами ранее. В тот же 2020 год на них пришлось примерно 10% общего бюджета здравоохранения страны.

В 2022 году Конгресс США принял Закон о снижении инфляции, дав Medicare право напрямую вести переговоры с фармкомпаниями о снижении цен на продукцию. В прошлом и текущем годах было согласовано 25 лекарств, у которых нет дженериков или биоаналогов. Они подлежат принудительному удешевлению с 2027 года. В их числе пять противораковых — «Имбрувика» (ибрутиниб от AbbVie и Johnson & Johnson), «Ибранса» (палбоциклиб от Pfizer), «Кстанди» (энзалутамид от Astellas Pharma и Pfizer), «Калквенс» (акалабрутиниб от AstraZeneca) и Pomalyst (помалидомид от Bristol-Myers Squibb).

Среди них подтверждена только цена для «Имбрувики», которая через два года упадет на 38%. В ноябре станут известны итоги обсуждений по остальным медикаментам.

ВОПРОС ЭФФЕКТИВНОСТИ

Польза от применения подобных препаратов спорна. Исследование в журнале JAMA Oncology приводит данные 5,9 млн пациентов, которым удалось избежать смерти от рака с 1975-го по 2020 год. В выборку попали опухоли легких, молочной железы, шейки матки, предстательной железы и толстой кишки. У 80% больных развитие новообразования удалось остановить благодаря скринингу и профилактике, а не медикаментозному лечению.

Другая группа ученых опубликовала статью в JAMA Network Open о 92 онколекарствах с принципиально новыми активными веществами, одобренных FDA для 100 различных показаний с 2000-го по 2016 год. Из этих препаратов только 43% продлевают жизнь, в среднем на 2,4 месяца. Больше, чем на три месяца, — только 39%.

Только 65 из 127 КИ, на основе которых регулятор принял решение о регистрации, были рандомизированными плацебоконтролируемыми. Именно они считаются «золотым стандартом» доказательной медицины. Медианное количество участников в одном исследовании — всего 191 человек, в половине работ их было меньше 200.

В 2023 году журнал Aging разместил метаанализ от немецких исследователей из Гейдельбергского университета. Он охватил все 124 противораковых препарата с 374 показаниями к применению, которые FDA утвердило с 2003-го по 2021 год.

Вывод почти тот же — лекарства продлевают жизнь в среднем на 2,8 месяца. Только по 16 показаниям выживаемость превысила отметку в полгода. Диапазон испытуемых составил от 123 до 665 пациентов. У 36% онкотерапий нет результатов III (заключительной) фазы КИ. Рандомизация и контроль плацебо есть лишь в 66% исследований.

Наиболее действенными оказались цетуксимаб (помог повысить продолжительность жизни на 19,7 месяца пациентам с плоскоклеточным раком головы и шеи), энкорафениб (на 16,7 месяца у больных меланомой) и оларатумаб (на 11,8 месяца при саркоме мягких тканей). Но такие показатели — редкое исключение.

ОБ УСКОРЕННОМ ОДОБРЕНИИ

FDA разрешает быстрее выводить на рынок некоторые лекарства для лечения рака на основании предварительных итогов КИ (примерно за шесть месяцев) — чаще всего по вторичным критериям, указывающим на улучшение общего состояния, но не продление жизни. После этого производители обязаны провести полноценные исследования, чтобы доказать реальный терапевтический эффект.

С 2013-го по 2023 год выдано 129 ускоренных одобрений для противоопухолевых медикаментов. Из них 43% смогли впоследствии показать способность удлинять сроки жизни больных раком в ходе IV фазы КИ, выяснили в еще одном исследовании из JAMA, а 15% были отозваны с рынка.

Есть возможность получить помощь от FDA при создании препарата после присвоения ему статуса «прорывной терапии». Идея принадлежит девелоперу недвижимости с ученой степенью по русской литературе Эллен Сигал, чья сестра умерла от рака. Она основала лоббистскую группу Friends of Cancer Research («Объединение сторонников исследований рака»), в «круглых столах» которой участвует действующий руководитель онкоподразделения FDA Ричард Паздур. Pfizer, Sanofi и Amgen выделили организации 6,8 млн долл. (64% от общего объема финансирования) в прошлом году.

Как все устроено. Компания демонстрирует предварительные результаты (до завершения II фазы КИ), заявка рассматривается до 60 дней, после чего регулятор активно сопровождает проведение исследований. Как правило, такие разработки попадают в продажи на два-три года быстрее.

Складывается порочная практика: надзорный орган снижает требования к доказательной базе, производителям дают лицензии на реализацию препаратов за сотни тысяч при минимальном объеме подтверждающих данных.

КЕЙС «ИБРАНСА»

В FDA поступило свыше 90 заявок на получение нового статуса в первый год после того, как его официально утвердили. В 2013 году его выдали препарату палбоциклиб от Pfizer, позже известного как «Ибранса», — на тот момент ответ на терапию отмечен только у четырех из 12 участниц I фазы КИ, у которых был диагностирован рак молочной железы. По инициативе Паздура уже через два года средство вышло в продажу. К тому моменту была завершена II фаза КИ, в которой участвовали всего 165 пациентов.

Коммерческий успех был мгновенным: продажи достигли 2,1 млрд долл. в 2016 году, а к 2020 году — 5,4 млрд долл., составив 13% общей выручки фармгиганта. Но в 2022 году исследование на 666 женщинах с первично диагностированным раком молочной железы обнаружило, что лекарство не влияет на выживаемость. За курс лечения отдают по 214 тыс. долл в год.

НЕ УЧЛИ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Представители отрасли сообщают об относительном снижении риска смерти на 27%, что внушает доверие. Но в абсолютных цифрах онкопациенты живут 12,7 месяца вместо 10.

Фармкомпании в 2000 году ввели понятие «выживаемость без прогрессирования», когда научное сообщество задавало стандарты измерения роста новообразований. Если их размер увеличивался более чем на 20% или появлялись новые очаги, заболевание считали прогрессирующим. Этот порог был выбран условно для предварительной оценки — его превышение должно было указывать на неэффективность терапии и нецелесообразность продолжения испытаний. Лекарство может уменьшать опухоль, но иметь токсичные побочные эффекты, приближающие смерть.

Достичь высокого уровня «выживаемости без прогрессирования» в исследованиях гораздо проще, чем продлить срок жизни. Всего полтора-два месяца опухоль должна расти меньше, чем на 20%, в результате получения препарата, и регулятор одобрит его.

Крупное научное исследование 2025 года в JAMA указало на недостатки в оценке стоимости противораковых средств. Авторы проанализировали страховые выплаты 34 тыс. онкопациентов. Эти данные сравнили со 102 отчетами, которые подаются регуляторам для обоснования цен на лекарства.

Как оказалось, корпорации занижают расходы на лечение побочных эффектов, вызванных препаратами. Медианная сумма дополнительных издержек — 17 201 долл. в расчете на одного пациента. В процентном выражении — 9,7% от общей стоимости терапии.

Если за каждый дополнительный год жизни пациента требуется выплачивать больше 100 тыс. долл., лечение считается экономически нецелесообразным — это стандартный ориентир для страховых организаций и регуляторов в США (иногда 150 тыс., но при особо тяжелых болезнях). Если пересчитать соотношение стоимости и эффективности препаратов с корректировкой на нежелательные реакции, то 47% не проходит порог. Иными словами — не стоит своих денег.

Примечательна в этом контексте еще одна работа в JAMA, изучившая 254 отчета по оценке выгодности использования 116 лекарств от рака для системы здравоохранения. Как бы ни было очевидно: если такие анализы финансируют фармкомпании, то шанс увидеть положительный вывод в 41 раз выше по сравнению с независимыми исследованиями.

ПОЛИТИЧЕСКАЯ СТОРОНА

После вступления Дональда Трампа в должность Президента США систему здравоохранения возглавили люди, которые ее долгое время критиковали. Новый министр здравоохранения и известный антипрививочник Роберт Ф. Кеннеди-младший называл FDA «марионеткой» фарминдустрии.

Действительно, половину бюджета регулятора (3,5 млрд долл.) обеспечивают взносы за заявки на регистрацию препаратов. Как следствие, возникла финансовая зависимость.

Изменить эту систему проблематично, ведь ее поддерживают различные заинтересованные стороны.

Крупнейшие игроки рынка тратят миллиарды на лоббирование и имеют мощное влияние в конгрессе. И не зря — лоббирующие компании имеют на 67% больше шансов получить положительное решение от FDA.

К такому заключению пришел колледж Marrimack.

Не стоит забывать и про постоянное перемещение кадров между FDA и фармбизнесом. С 2000 года все без исключения лица, возглавлявшие регуляторный орган, после ухода с должности перешли на работу в частные компании. 57% специалистов, покинувших ведомство в 2001—2010 годах, работали в индустрии или консультировали ее.

Консультативные группы FDA, которые формулируют рекомендации по одобрению препаратов, в том числе для лечения рака, неоднократно уличались в конфликте интересов. В 73% из 221 проанализированного заседания хотя бы один участник имел финансовые связи с заинтересованными компаниями. После голосования таких комитетов 62% экспертов платили производители лекарств: 25% из них — по 100 тыс. долл., а 6% — свыше 1 млн.