Фармакологическая активность эсцина при хронической венозной недостаточности

Хроническая венозная недостаточность. Этиология и патогенез

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) — это патологическое состояние, при котором происходит нарушение венозного оттока от нижних конечностей.

Одним из проявлений хронической венозной недостаточности является венозная гипертензия, которая возникает за счет механической обструкции или клапанной недостаточности вен, что приводит к скоплению крови в венах нижних конечностей. Венозный застой крови приводит к гипоксии эндотелия, происходит эндотелиальная дисфункция. Иммуногистохимические исследования показали, что гипоксия эндотелия снижает экспрессию белков цитоскелета и молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов, которые важны для поддержания белков межклеточного соединения, и способствует высвобождению провоспалительных молекул, таких как молекул клеточной адгезии (VCAM-1; ICAM-1), медиаторов воспаления (брадикинин, гистамин, интерлейкин-1, интерлейкин-6), факторов роста (TGF-b1, FGF-b1, VEGF), протеолитических энзимов, а именно матриксных металлопротеиназ (MMPs) [2]. Венозная система нижних конечностей представлена поверхностными и глубокими венами, связанными перфорантными венами. В норме клапаны в венах обеспечивают отсутствие ретроградного тока или рефлюкса в венах [3]. Недостаточность вен, как правило, наблюдается при варикозной болезни вен нижних конечностей [4]. В свою очередь варикозная болезнь может осложниться тромбозом поверхностных и глубоких вен, что приводит к так называемой посттромботической болезни.

Наиболее часто тромбоз диагностируется в венозной системе нижних конечностей, ежегодно регистрируя около 80 случаев на 100 тыс. населения [5]. В 90% случаев источником тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) служит именно тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Помимо ТЭЛА другим серьезным осложнением является посттромботическая болезнь (ПТБ), которая обычно проявляется через несколько лет после исходного события. Это долгосрочное осложнение ТГВ с симптомами, варьирующими от легкой эритемы до массивного отека и трофических язв, что во многих случаях приводит к ХВН [6]. Из-за нестандартизированной отчетности трудно установить частоту улучшения на фоне терапии и измерить гемодинамические изменения, коррелирующие с тяжестью ПТБ [7].

Таким образом, наиболее частыми причинами хронической венозной недостаточности являются варикозная болезнь и перенесенный тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей.

Клиническая картина

Спектр клинических проявлений хронической венозной недостаточности широк. По данным Эдинбургского исследования, начальные признаки хронической венозной недостаточности в виде ретикулярных вен и телеангиоэктазий довольно распространены и присутствуют у 80% населения [8]. Эстетические проявления могут прогрессировать до варикозно расширенных вен нижних конечностей [9]. При варикозной болезни вен нижних конечностей, как правило, присоединяются такие жалобы, как отек и тяжесть в нижних конечностях. Исследование пациентов с ХВН в Бельгии и Люксембурге показало, что наиболее частым симптомом была тяжесть в ногах, которая присутствовала у 70% пациентов, при этом примерно 50% испытывали боль и 20% зуд или парестезии. Из симптоматических пациентов 75% испытывали два или более симптома [10]. При 13-летнем наблюдении в Эдинбургском исследовании наблюдалось прогрессирование варикозной болезни с проявлениями выраженной ХВН у 31,9% пациентов, а у 1% населения хроническая венозная недостаточность приводила к трофическим язвам [8].

Хроническая венозная недостаточность значительно ухудшает качество жизни, что доказывает оценка участников опроса San Diego Vein Study с использование опросника Short Form Survey (SF-36) из 36 пунктов. Данные исследования показали заметное снижение качества жизни, боли и общего самочувствия, что сильно коррелировало с тяжестью заболевания [11]. Пациенты с хроническими язвами нижних конечностей сообщали о боли, трудностях с гигиеной, подвижностью и социальным взаимодействием [12]. Социально-экономические последствия ХВН велики; на лечение заболевания приходится примерно 1—3% всего бюджета здравоохранения в развитых странах [13].

Диагностика и классификация

Диагностика хронической венозной недостаточности основана преимущественно на данных анамнеза, локального статуса и жалоб пациента в сочетании с методами визуализации. К основным методам диагностики ХВН относят плетизмографию, ультразвуковое исследование, компьютерную томографию с контрастированием, внутрисосудистое ультразвуковое исследование. Плетизмография представляет собой неинвазивный венозный тест, который измеряет каждый потенциальный компонент патофизиологических механизмов ХВН, включая рефлюкс, обструкцию и дисфункцию мышечной помпы. Основными параметрами плетизмографии являются венозный объем, время венозного наполнения, максимальный венозный отток, сегментарная венозная емкость и фракция выброса [14]. Существует четыре основных типа плетизмографии: импедансная плетизмография, тензометрическая плетизмография, фотоплетизмография и воздушная плетизмография. Из-за сложности использования данный метод доступен только в академических учреждениях.

Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей в настоящее время является золотым стандартом диагностики ХВН [15]. Ультразвуковое исследование включает комбинацию визуализации в В-режиме и спектральной допплерографии для выявления наличия венозной обструкции и венозного рефлюкса в поверхностных и глубоких венах. Диагноз венозной обструкции можно поставить по отсутствию кровотока, наличию эхогенного тромба в вене или невозможности спадания вены при компрессионном маневре. В крупных венах, таких как нижняя полая вена, подвздошные, бедренные и подколенные вены, отмечается спонтанный кровоток в состоянии покоя. Этот поток отражает изменения дыхания. Нормальный поток останавливается во время вдоха и возвращается во время выдоха из-за повышения внутрибрюшного давления во время вдоха. Мелкие вены, такие как вены голени, обычно не имеют спонтанного кровотока из-за своего размера. Отсутствие спонтанного потока может указывать на обструкцию как проксимального, так и дистального сегмента по отношению к области исследования. Кроме того, почти постоянный высокоскоростной поток без существенных изменений дыхания указывает на проксимальный стеноз или окклюзию. При исследовании поверхностной и глубокой венозной системы нижних конечностей важным параметром является венозный рефлюкс. Венозный рефлюкс оценивают в положении стоя. Для подтверждения венозного рефлюкса используют пробу Вальсальвы или путем компрессии вен голени. Проба Вальсальвы повышает внутрибрюшное давление. Основной целью этого теста является оценка характеристик потока и функции клапанов [16]. Этот метод обеспечивает более однородные количественные результаты для обнаружения рефлюкса в поверхностных и глубоких венах ног. Значения, принятые в настоящее время для патологического рефлюкса, составляют > 1,0 секунды в бедренных или подколенных венах, > 0,5 секунды в подкожной системе и > 0,35 секунды в перфорантных венах [17]. Хотя продолжительность рефлюкса отражает тяжесть заболевания, она не коррелирует с клиническими проявлениями [18].

Компьютерная томография и магнитно-резонансная венография. Хотя достижения в области компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной (МР) визуализации позволили лучше оценить заболевание вен [19], эти методы редко назначаются для определения причины и планирования лечения ХВН. Чтобы получить оптимальные изображения и избежать артефактов в определенной венозной системе, требуется надлежащее время получения изображений, основанное на времени венозного наполнения. КТ и МР венография позволяет диагностировать аномалии развития глубоких вен системы нижней полой вены, синдромы обструкции, такие как синдром Мея—Тернера и синдром мезаортальной компрессии, а также тромботические изменения глубокой и поверхностной венозной системы [15].

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование вен (ВСУЗИ) превосходит обычную венографию в морфологической диагностике обструкции оттока подвздошных вен и необходима при установке венозных стентов в лечении илеофеморального тромбоза [20].

В клинической практике с учетом вышесказанного применяется международная классификация СЕАР. Сlinical, Etiological, Anatomical, Pathophysiological (классификация хронических заболеваний вен).

Таблица 2. Базовая классификация CEAP при хронической венозной недостаточности

Eklöf B., Rutherford R.B., Bergan J.J. и соавт.; American Venous Forum International Ad Hoc Committee for Revision of the CEAP Classification: Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J. Vasc. Surg., 2004; 40 (6): 1251-1252

Консервативное лечение хронической венозной недостаточности. Эффективность экстракта конского каштана

Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей проявляется от бессимптомных, но косметических проблем и заканчивается тяжелыми симптомами, такими как венозная язва. Учитывая, что ХВН является относительно распространенной освещенной медицинской проблемой, однако пациенты, как правило, на начальной стадии ХВН не обращаются в амбулаторное звено и при отсутствии консервативного флеботропного лечения заболевание прогрессирует до тяжелых венозных осложнений.

Все пациенты с признаками и/или симптомами ХВН должны первоначально лечиться консервативно. Использование компрессионного трикотажа является основой консервативного лечения. Тем не менее, изменение факторов риска, таких как снижение веса у пациента с ожирением, регулярная ходьба и отказ от курения, также должны быть рекомендованы пациенту [21]. Целью компрессионных чулок является обеспечение постепенной внешней компрессии ноги и противодействие гидростатическим силам венозной гипертензии [22]. Чулки с компрессионным давлением от 20 до 30 мм рт. ст. рекомендуется для пациентов с варикозным расширением вен с отеком или без него (класс от С2 до С3 по СЕАР). Чулки с давлением от 30 до 40 мм рт. ст. рекомендуются пациентам с прогрессирующим венозным изменением кожи или язвой (от С4 до С6). У пациентов с рецидивирующей язвой рекомендуются чулки с давлением от 40 до 50 мм рт.ст. [15]. Текущие руководства по клинической практике предлагают компрессионную терапию с использованием умеренного давления (от 20 до 30 мм рт. ст.) для пациентов с симптоматическим варикозным расширением вен, которым не показана эндовенозная лазерная абляция подкожной вены. Несмотря на клиническую эффективность компрессионных чулок, их применение имеет ограничения: физические ограничения (ожирение, контактный дерматит, лимфорея) и сопутствующая артериальная недостаточность [23]. Согласно многим статьям, примерно половина пациентов не может продолжать компрессионную терапию [24]. В исследовании Diehm et al. (1996) опубликованы данные о сравнении применения компрессионного трикотажа и флеботропной терапии (эсцина 50 мг 2р/сут) при хронической венозной недостаточности. В рандомизированном, частично слепом плацебоконтролируемом исследовании с параллельным дизайном у 240 пациентов с хронической венозной недостаточностью с помощью плетизмометрии оценивали уменьшение отека в течении 12 недель. Объем голени в случаях наиболее тяжелого поражения конечностей снижался в среднем на 43,8 мл у 95 пациентов при приеме эсцина и на 46,7 мл при компрессионной терапии, то есть существенное уменьшение отека достигалось при приеме эсцина (р = 0.005) и компрессии (р = 0.002), и обе терапии были эквивалентными (р = 0.001). Данные результаты показывают, что компрессионная и флеботропная терапия (эсцин) являются альтернативными методами для эффективного лечения пациентов с отеком нижних конечностей в результате хронической венозной недостаточности.

Флеботропная терапия назначается в комбинации с компрессионной терапией или при невозможности ношения компрессионного трикотажа как поддерживающая терапия. При прогрессировании ХВН стоит рассматривать методы эндовенозного лечения: эндовенозная лазерная облитерация (ЭВЛО) подкожных вен, радиочастотная абляция (РЧА) вен нижних конечностей, баллонная ангиопластика и стентирование вен илеофеморального сегмента. Два типа термальной абляции, ЭВЛО и РЧА выполняются под контролем УЗИ. Механизм включает генератор тепла, который вызывает локальное термическое повреждение стенки вены, приводящее к тромбозу и фиброзу. Оба метода с одинаковой эффективностью используются при выявлении рефлюкса в подкожных венах и заменяют открытую флебэктомию из-за сокращения послеоперационного периода и ранней активизации пациента [25].

Наиболее изучены результаты коррекции венозной дисфункции при хронической венозной недостаточности группой флеботропных препаратов. Флеботропные препараты разделяются на две большие группы: монопрепараты (содержат одно действующее вещество) и комбинированные препараты (сложный состав). Монопрепараты подразделяются на препраты из растительного сырья (эсцин, диосмин, кумарин), полусинтетические (троксерутин) и синтетические (добесилат кальция, нафтазон, бензарон). Влияние на эндотелиальную дисфункцию, снижение выработки провоспалительных молекул и медиаторов воспаления прямолинейно влияет на клиническую картину заболевания.

Эсцин является активным компонентом Aesculus hippocastanum, конского каштана, который использовался на протяжении столетий в качестве народной медицины и до сих пор используется для лечения геморроя и варикозной болезни вен нижних конечностей [26].

В 1960-х годах Лоренц обнаружил, что в семенах конского каштана содержится фракция β-эсцина, состоящая из смеси пентациклических тритерпеновых сапогенинов [27]. Основными изомерами эсцина являются β-эсцин и криптоэсцин. Бета-эсцин относительно нерастворим в воде, в то время как криптоэсцин хорошо растворяется в воде, но значительно менее активен, чем бета-эсцин.

Благодаря специальной технологии кристаллический эсцин модифицировали и получили водорастворимую капельную форму, которая подходит для перорального приема [28].

Фармакологическое действие Эсцина

Известно три вида фармакологического действия эсцина:

1. противоотечное и противовоспалительное действие;
2. влияние на венозный тонус;
3. защита гипоксического повреждения эндотелия.

При стазе крови происходит каскадный процесс воспаления — снижается содержание АТФ в клетках эндотелия. Это, в свою очередь, приводит к повышению концентрации кальция в клетках и высвобождению медиаторов воспаления, таких как простагландины и фактор активации тромбоцитов, затем происходит активация и адгезия полиморфно-ядерных нейтрофилов [29]. В ходе воспалительной реакции также высвобождаются гистамин и серотонин, повышающие проницаемость капилляров. Конечным результатом этих изменений является внесосудистая миграция лейкоцитов, усиливается воспаление, нарастает отек [30].

Влияние эсцина на воспаление и отек было подтверждено на различных доклинических моделях в течение многих лет.

В исследовании на крысах 1961 года было обнаружено, что внутривенное введение эсцина в дозировке 0,2 и 2,5 мг/кг значительно регрессирует острый отек и снижает проницаемость сосудов, вызванное введением яичного белка [31].

В исследовании Hampel и др. Эсцин в дозировке 0,5-2 мг/кг при внутривенном введении и 10-40 мг/кг при пероральном введении дозозависимо снижал проницаемость капилляров [32].

Противоотечное действие эсцина происходит за счет снижения активности гиалуронидазы, которая расщепляет гиалуроновую кислоту, основной компонент внесосудистой матрицы капилляров [33].

Недавнее исследование показало, что противовоспалительное действие геля эсцина может быть опосредовано действием на глюкокортикоидный рецептор (GR). В коже крыс, моделирующих отек лапы и проницаемость капилляров, лечение гелем эсцина в дозах 0,02 и 0,04 г/кг увеличивал уровень GR в одинаковой степени в двух группах. Дальнейший анализ показал повышенную экспрессию мРНК NF-κB, P38MAPK и повышенную экспрессию белка NF-κB, P38MAPK и AP-1. Обработка эсцином (0,02 и 0,04 г/кг) значительно ингибировала экспрессию NF-kB и AP-1 и экспрессию мРНК NF-kB (p<0,05) [34]. Совместное введение субоптимальных концентраций эсцина и кортикостероидов ингибировали секрецию оксида азота, фактора некроза опухоли (ФНО)-α и ИЛ-1 в стимулированных липополисахаридами (ЛПС) клетках макрофагов RAW 264.7, что отразилось на значительном регрессе отека лап крыс в двух группах [35].

Эффекты эсцина на венозный тонус были продемонстрированы на изолированных подкожных венах человека, в частности, в исследованиях in vitro на венах, полученных во время флебэктомии. Стимуляция эсцином сегментов подкожной вены человека, предварительно обработанных норадреналином, последовательно вызывала повышение венозного тонуса [36].

В экспериментальной модели in vitro эндотелиальных клеток пупочной вены человека, инкубированных в условиях гипоксии, АТФ был снижен на 40%, а активность фосфолипазы А2 (PLA2), фермента, ответственного за высвобождение предшественников медиаторов воспаления, была увеличена в 1,9 раза. В другом исследовании на пупочную вену воздействовали хлоридом кобальта, создавая таким образом гипоксию тканей. PECAM-1, VCAM-1 и IL-6 были выбраны в качестве молекулярных мишеней, так как являются маркерами нарушения барьерной функции эндотелия и адгезии лейкоцитов. В частности, PECAM-1 имеет решающее значение для поддержания целостности адгезионных соединений в местах адгезии межэндотелиальных клеток. PECAM-1 является ключевым регулятором трансмиграции нейтрофилов через базальную мембрану при воспалении, ишемии-реперфузии и окислительном повреждении [37]. В исследовании на пупочных венах было показано, что вызванное гипоксией увеличение адгезии нейтрофилов, образование супероксидных анионов и лейкотриенов почти полностью регрессировало при действии эсцина [38]. Роль эндотелия в венозной недостаточности и потенциальная связь с артериальной эндотелиальной дисфункцией показаны в эксперименте, проведенном на кольцах аорты крыс, в которых эсцин предотвратил индуцированное пирогаллолом снижение релаксации ацетилхолина, тем самым продемонстрировав способность стимулировать эндотелиальную функцию [39].

В 1996 году немецкой Национальной ассоциацией врачей было проведено исследование фармакологической эффективности эсцина, в которое вошли 5429 пациентов с различными проявлениями хронической венозной недостаточности. Пациентам назначался эсцин в дозировке 75 г кратностью 2 раза в стуки и длительность 4—10 недель. Эффективность эсцина отмечалась уже в первую неделю лечения.

В 2012 году при анализе 7 плацебоконтролируемых исследований (Кокрановский обзор) в 6 исследованиях отмечалось значительное снижение болевого синдрома и изменение объема конечности [40].

Выделяя противовоспалительные свойства экстракта конского каштана, стоит также рассмотреть компонент кверцетин, который способен удалять свободные радикалы, а именно подавлять экспрессию гена MMP-9 и регулировать экспрессию гена MMP-1.

В исследовании Pinto и др. изучали корреляцию влияния экстракта конского каштана на экспрессию MMP-1, MMP-9 вместе с параметрами заживления ран при диабете [41]. Процесс заживления можно разделить на три этапа; воспалительная, пролиферативная фаза и фаза ремоделирования [42]. Пролиферативная фаза, состоящая из грануляций, контракции и эпителизации, является одним из важных этапов ранозаживляющего процесса. Известно, что терпеноиды способствуют процессу заживления ран, в основном из-за их вяжущего и противомикробного действия за счет нейтрализации свободных радикалов, что в свою очередь приводит к сокращению раны и увеличению скорости эпителизации [43].

Процесс заживления раны происходит за счет увеличения концентрации коллагена, который является важным компонентом внеклеточного матрикса в области раны. Содержанием коллагена в ткани определяют путем измерения гидроксипролина. Gopalakrishnan et al. (2016) сообщили, что кверцетин ускоряет заживление кожных ран у крыс за счет уменьшения воспалительных клеток и увеличения пролиферации фибробластов, плотности микрососудов, реэпителизации и отложения коллагена. Можно предположить, что фенольные соединения (особенно производные кверцетина) и тритерпены, входящие в состав экстракта конского каштана, ускоряют процесс заживления ран за счет выработки нового коллагена [44].

Матриксные металлопротеиназы играют важную роль в регуляции деградации и накопления внеклеточного матрикса, необходимого для реэпителизации ран [44]. MMPs делятся на коллагеназы (MMP-1 и -8) и желатиназы (MMP-2 и -9). Характер экспрессии ММРs при нормальном заживлении ран сложен, и концентрация различных ММРs меняется в зависимости от фазы заживления. Было доказано, что MMP-1 необходим для миграции кератиноцитов и реэпидермизации во время заживления ран. Экспрессия MMP-1 достигает пика на 1-й день после ранения в мигрирующих базальных кератиноцитах по краю раны с последующим постепенным снижением до полной реэпителизации [45]. Известно, что гипергликемия и IL-6 синергически увеличивают экспрессию MMP-1 в мононуклеарных фагоцитах U937 [46]. Увеличение экспрессии MMP s при сахарном диабете способствует замедлению скорости заживления ран [47]. Лобманн и др. (2002) наблюдали, что уровни ММР-1 и ММР-9 были повышены (в 65 раз и 14 раз соответственно) в биоптатах диабетических язв стопы по сравнению с уровнями, измеренными в биоптатах травматических ран. Muller et al. (2008) показали в своем исследовании, что уровень ММР-1 был высокий у пациентов с незаживающей диабетической язвой стопы в течение 12 недель.

ММР-9 высвобождается кератиноцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами в области раны. Экспрессия и активность MMP-9 регулируются медиаторами воспаления. Повышенная экспрессия и активация MMP-2, MMP-9 и MMP-1 наблюдалась в хронических ранах, включая некоторые диабетические раны [48]. Кверцетин, входящий в состав экстракта конского каштана, обладает индуцирующей и ингибирующей активностью в отношении активности MMP-1 и MMP-9, таким образом может применяться в комплексном лечении диабетической трофической язвы.

Клинический пример

Пациент В., женщина 34 лет обратилась с жалобами на отеки и тяжесть в нижних конечностях, варикозно расширенные притоки по внутренней поверхности бедра с переходом на голень, преимущественно правой нижней конечности, диспареунию, альгодисменорею. В гинекологическом анамнезе длительный прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) по поводу аденомиоза матки, беременность — 2, роды — 2 (2018 г., 2019 г.). При ультразвуковом исследовании глубокие и поверхностные вены проходимы, сафенофеморальные и сафенопоплитеальные соустья состоятельны, клапанный аппарат большой подкожной и малой подкожной вен состоятельный. Рефлюкс по перфоратным венам не выявлен. Однако при пробе Вальсальвы отмечен пельвиоперинеальный рефлюкс справа. При выполнении дополнительного метода исследования венозной системы мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием нижней полой вены и вен малого таза выявлено умеренное расширение вен параметрия справа до 5—6 мм. Учитывая отсутствие показаний для оперативного лечения варикозной болезни малого таза и вен нижних конечностей, длительный прием КОК, пациентке был назначен «Эскузан» по 15 капель 3 раза в сутки, склеротерапия расширенных притоков. При контрольном осмотре после склеротерапии через 14 дней пациентка отметила не только регресс отечного синдрома, но и отсутствие тяжести в нижних конечностях. Через 1,5 месяца после окончания сеансов склеротерапии и курса приема «Эскузана» пациентка перестала жаловаться на болевой синдром (диспареунии, альгодисменореи).

Выводы

Таким образом эсцин, входящий в «Эскузан», зарекомендовал себя как препарат, обладающий противоотечными, противовоспалительными и венотонизирующими свойствами [49]. Он также показал эффективность в качестве дополнения или альтернативы компрессионной терапии. Второй компонент «Эскузана» — тиамин оказывает антиоксидантное действие за счет подавления перекисного окисления липидов.

Профилактика развития и лечение хронической венозной недостаточности в первую очередь должно быть комплексным — модификация образа жизни и факторов риска, консервативное лечение (от назначения флеботропных препаратов до компрессионной терапии) и, если показано, хирургическое лечение.

Авторы

З.Х. Шугушев^1,2 А.А. Акулова².

Шугушев З. Х. главный кардиолог филиала ОАО «РЖД», врач-хирург, доктор медицинских наук; Акулова А. А., сердечно-сосудистый хирург, зав. отделением сосудистой хирургии ЦКБ «РЖД-Медицина».

Акулова А. А., сердечно-сосудистый хирург, зав. отделением сосудистой хирургии ЦКБ «РЖД-Медицина».

Организации

1. ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Россия.
2. ЧУЗ Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина», г. Москва, Россия.

Литература/References

1. Evans CJ, et al. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Commun H. 1999;53(3):149-53.
2. Montopoli M, Froldi G, Comelli MC, Prosdocimi M, Caparrotta L. Aescin protection of human vascular endothelial cells exposed to cobalt chloride mimicked hypoxia and inflammatory stimuli. Planta Med. 2007;73(3):285-288. doi:10.1055/s-2007-967118.
3. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. 2014;130(4):333-46.
4. Labropoulos N, Delis KT, Nicolaides AN. Venous reflux in symptom-free vascular surgeons. J Vasc Surg. 1995;22(2):150-4. doi: 10.1016/s0741-5214(95)70109-5.
5. Grosse SD, Nelson RE, Nyarko KA, Richardson LC, Raskob GE. The economic burden of incident venous thromboembolism in the United States: a review of estimated attributable healthcare costs. Thromb Res. 2016;137:3-10. doi: 10.1016/j.thromres.2015.11.033.
6. Kahn SR. The post-thrombotic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):413-8.
7. Di Nisio M, van Es N, Bu ̈ller HR. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet. 2016;388(10063):3060-73.
8. Evans CJ, et al. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Commun H. 1999;53(3):149-53. doi: 10.1136/jech.53.3.149.
9. Santler B, Goerge T. Chronic venous insufficiency— a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(5):538-56. doi: 10.1111/ddg.13242.
10. Vuylsteke ME, et al. The influence of age and gender on venous symptomatology. An epidemiological survey in Belgium and Luxembourg. 2016;31(5):325-33. doi: 10.1177/0268355515589224.
11. Kaplan RM, et al. Quality of life in patients with chronic venous disease: San Diego population study. J Vasc Surg. 2003;37(5):1047-53. doi: 10.1067/mva.2003.168.
12. Green J, et al. The impact of chronic venous leg ulcers: a systematic review. J Wound Care. 2014;23(12):601-12. doi: 10.12968/jowc.2014.23.12.601.
13. Bergan JJ, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med. 2006;355(5):488-98.
14. Criado E, Farber MA, Marston WA, Daniel PF, Burnham CB, Keagy BA. The role of air plethysmography in the diagnosis of chronic venous insufficiency. J Vasc Surg 1998;27:660-670 doi: 10.1016/s0741-5214(98)70231-9.
15. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, et al. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg 2011;53(5 Suppl):2S-48S. doi: 10.1016/j.jvs.2011.01.079.
16. Markel A, Meissner MH, Manzo RA, Bergelin RO, Strandness DE Jr. A comparison of the cuff deflation method with Valsalva's maneuver and limb compression in detecting venous valvular reflux. Arch Surg 1994;129:701-705 doi: 10.1001/archsurg.1994.01420310033005.
17. Coleridge-Smith P, Labropoulos N, Partsch H, Myers K, Nicolaides A, Cavezzi A. Duplex ultrasound investigation of the veins in chronic venous disease of the lower limbs: UIP consensus document. Part I. Basic principles. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;31:83-92.
18. Neglen P, Egger JF 3rd, Olivier J, Raju S. Hemodynamic and clinical impact of ultrasound-derived venous reflux parameters. J Vasc Surg 2004;40(2):303-310 doi: 10.1016/j.jvs.2004.05.009.
19. Cho ES, Kim JH, Kim S, et al. Computed tomographic venography for varicose veins of the lower extremities: prospective comparison of 80-kVp and conventional 120- kVp protocols. J Comput Assist Tomogr 2012;36:583-590 doi: 10.1097/RCT.0b013e3182621ea9.
20. Neglen P, Raju S. Intravascular ultrasound scan evaluation of the obstructed vein. J Vasc Surg 2002;35:694-700 doi: 10.1067/mva.2002.121127.
21. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation 2014;130:333-346.
22. Ibegbuna V, Delis KT, Nicolaides AN, Aina O. Effect of elastic compression stockings on venous hemodynamics during walking. J Vasc Surg 2003;37:420-425. doi: 10.1067/mva.2003.104.
23. Raju S, Neglen P. Clinical practice. Chronic venous insufficiency and varicose veins. N Engl J Med 2009;360:2319- 2327.
24. Raju S, Hollis K, Neglen P. Use of compression stockings in chronic venous disease: patient compliance and efficacy. Ann Vasc Surg 2007;21:790-795 doi: 10.1016/j.avsg.2007.07.014.
25. Paravastu SC, Horne M, Dodd PD. Endovenous ablation therapy (laser or radiofrequency) or foam sclerotherapy versus conventional surgical repair for short saphenous varicose veins. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD010878.
26. European Medicines Agency. Assessment report on Aesculus Hipoocastanum L., semen; 2009. Available from: http://www.ema. europa.eu/documents/herbal-report/assessment-report-aesculus-hippo castanum-l-semen_en.pdf. Accessed October 30, 2018.
27. Lorenz D, Marek ML. The active therapeutic principle of horse chestnut (Aesculus hippocastanum). Part 1. Classification of the active substance. Arzneimittelforschung. 1960;10:263-272.
27. Meyer-Bertenrath J, Kaffarnik H. Enteral resorption of aescin. Arzneimittelforschung. 1970;20(1):147-148.
28. Arnould T, Michiels C, Remacle J. Increased PMN adherence on endothelial cells after hypoxia: involvement of PAF, CD18/CD11b, and ICAM-1. Am J Physiol.1993;264(5):C1102-doi:10.1152/ajpcell.1993.264.5.C1102.
29. Dudek-Makuch M, Studzinska-Sroka E. Horse chestnut — efficacy and safety in chronic venous insufficiency: an overview. Braz J Pharmacogn. 2015;25(5):533-541. doi:10.1016/j.bjp.2015.05.009.
30. Girerd RJ, Di Pasquale G, Steinetz BG, Beach VL, Pearl W. The anti-edema properties of aescin. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1961;133:127-137.
31. Rothkopf M, Vogel G, Lang W, Leng E. Animal experiments on the question of the renal toleration of the horse chestnut saponin aescin. 1977;27(3):598-605.
32. Facino RM, Carini M, Stefani R, Aldini G, Saibene L. Anti-elastase and anti-hyaluronidase activities of saponins and sapogenins from Hedera helix, Aesculus hippocastanum, and Ruscus aculeatus: factors contributing to their efficacy in the treatment of venous insufficiency. Arch Pharm (Weinheim). 1995;328(10):720-724.
33. Zhao SQ, Xu SQ, Cheng J, et al. Anti-inflammatory effect of external use of escin on cutaneous inflammation: possible involvement of glucocorticoids receptor. Chin J Nat Med. 2018;16(2):105-112. doi:10.1016/S1875-5364(18)30036-0.
34. Xin W, Zhang L, Sun F, et al. Escin exerts synergistic anti-inflammatory effects with low doses of glucocorticoids in vivo and in vitro. Phytomedicine. 2011;18(4):272-277. doi:10.1016/j.phymed.2010.08.013.
35. Annoni F, Mauri A, Marincola F, Resele LF. Venotonic activity of escin on the human saphenous vein. Arzneimittelforschung. 1979;29 (4):672-675.
36. Montopoli M, Froldi G, Comelli MC, Prosdocimi M, Caparrotta L. Aescin protection of human vascular endothelial cells exposed to cobalt chloride mimicked hypoxia and inflammatory stimuli. Planta Med. 2007;73(3):285-288. doi:10.1055/s-2007-967118.
37. Bougelet C, Roland IH, Ninane N, Arnould T, Remacle J, Michiels C. Effect of aescine on hypoxia-induced neutrophil adherence to umbilical vein endothelium. Eur J Pharmacol. 1998;345(1):89-95. doi:10.1016/s0014-2999(97)01616-6.
37. Carrasco OF, Vidrio H. Endothelium protectant and contractile effects of the antivaricose principle escin in rat aorta. Vascul Pharmacol. 2007;47(1):68-73. doi:10.1016/j.vph.2007.04.003.
38. Pittler MH and Ernst E. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: Cd003230.
39. Pinto, S. C., Bueno, F. G., Panizzon, G. P., Morais, G., Dos Santos, P. V., Baesso, M. L. Stryphnodendron adstringens: Clarifying wound healing in streptozotocin‐induced diabetic rats. Planta Medica, 2015;81(12-13):1090-1096. https://doi. org/10.1055/s‐0035‐1546209.
40. Pawar, R. S., Chaurasiya, P. K., Rajak, H., Singour, P. K., Toppo, F. A., & Jain, A. Wound healing activity of Sida cordifolia Linn. in rats. Indian J Pharm, 2013;45(5): 474-478. https://doi. org/10.4103/0253‐7613.117759.
41. Umeh, V. N., Ilodigwe, E. E., Ajaghaku, D. L., Erhirhie, E. O., Moke, G. E., & Akah, P. A. Wound‐healing activity of the aqueous leaf extract and fractions of Ficus exasperata (Moraceae) and its safety evaluation on albino rats. Journal of Traditional and Complementary Medicine, 2014;4(4): 246-252. https://doi.org/10.4103/2225‐4110.139105.
42. Gopalakrishnan, A., Ram, M., Kumawat, S., Tandan, S., & Kumar, D. Quercetin accelerated cutaneous wound healing in rats by increasing levels of VEGF and TGF‐β Indian J Exp Biol, 2016;54(3): 187-195.
43. Caley, M. P., Vera, L. C., Martins, V. L. C., & O’Toole, E. D. Metalloproteinases and wound healing. Advances in Wound in Care, 2015;4(4): 225-234. https://doi.org/10.1089/wound.2014.0581.
44. Li, Y., Samuvel, D. J., Sundararaj, K. P., Lopes‐Virella, M. F., & Huang, Y. IL‐6 and high glucose synergistically upregulate MMP‐1 ex‐ pression by U937 mononuclear phagocytes via ERK1/2 and JNK pathways and c‐Jun. J Cellular Biochemistry, 2010;110(1): 248-259. https://doi.org/10.1002/jcb.22532.
45. Ayuk, S. M., Abrahamse, H., & Houreld, N. N. The role of matrix metalloproteinases in diabetic wound healing in relation to photo‐ biomodulation. J Diabetes Res, 2016, 1-9. https://doi. org/10.1155/2016/2897656.
46. Bermudez, D. M., Herdrich, B. J., Xu, J., Lind, R., Beason, D. P., Mitchell, M. E. Liechty, K. W. Impaired biomechanical properties of diabetic skin; implications in pathogenesis of diabetic wound complications. Am J Pathol. 2011;178(5), 2215-2223. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.01.015.
47. Sirtori CR. Aescin: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic pro-file. Pharmacol Res. 2001;44(3):183-193. doi:10.1006/phrs.2001.0847.

Материал партнера: Эспарма