Фенол в составе лекарственных средств. Мифы и реальность
В современных препаратах для парентерального применения фенол играет важную роль в многодозовых лекарственных формах, например, широко используется в шприц-ручках для нескольких инъекций, для предотвращения бактериального роста и обеспечения стерильности препарата при многократном использовании.1
В ряде лекарственных средств фенол используется не просто в качестве консерванта, а как одно из действующих веществ. В Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) находится более 50 таких лекарственных препаратов.2
Фенол (C6H5OH) — органическое соединение, возглавляющее класс фенолов. Он представляет собой окончание боковой группы аминокислоты тирозина, и поэтому входит в состав практически каждой белковой молекулы.9 Фенол и его производные содержатся в некоторых из самых здоровых продуктов на нашем столе. Так, например, продуктами с самым высоким содержанием фенолов являются все ягоды, виноград с темной кожицей, гранаты и другие фрукты с темно-красными и фиолетовыми пигментами.
Во многих случаях именно фенолы делают их столь полезными для здоровья. Также фенол и его соли феноляты являются наиболее распространенным соединением, содержащимся в злаках, в первую очередь мелкозерновых, включая твердую пшеницу, мягкую пшеницу, рожь, овес и ячмень без оболочки.
Применение фенола
Относительная простота производства, доказанность и широта антисептических свойств привели к расширению сфер применения фенола и его производных. Был расшифрован спектр антисептических свойств: не только бактерицидное, но и противовирусное, антипаразитарное и противогрибковое действия. Помимо антисептического действия были описаны и ранозаживляющий, кровоостанавливающий эффекты, а чуть позже — антиоксидантные.10
Препараты с основным действующим веществом фенолом применяются наружно в виде 2%-ной мази при гнойных заболеваниях кожи после удаления гноя и некротических масс; при остром неперфоративном гнойном среднем отите (в составе комплексной терапии) в виде 5%-ного раствора фенола в глицерине; раствором, состоящим из 60% фенола и 40% трикрезола, обрабатывают генитальные остроконечные кондиломы.11 Фенол (фенольная кислота) используется в некоторых спреях для горла, которые могут помочь обезболить горло и облегчить симптомы, вызванные болью в горле или раздражением во рту, обеспечив противоинфекционное, местноанастезирующее, подсушивающее действия.12
Более 120 лет это вещество широко используется в качестве консерванта, находит свое применение, в том числе и в фармацевтической практике.13 Так, например, в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов фенол применяется в качестве консерванта в концентрации от 0,15 до 0,4%, при том что в при использовании фенола в качестве антисептика рабочие концентрации достигали 5%.
В настоящее время трудно себе представить современные многодозовые инъекционные препараты без использования в качестве консерванта и стабилизатора — фенола. Его широко используют отечественные и зарубежные производители для включения в состав таких лекарственных препаратов, как: препараты инсулина, неинфекционные аллергены, туберкулезные аллергены, поливалентные, полисахаридные и липополисахаридные вакцины, иммуномодулирующие препараты в форме мазей и суппозиториев.14,15
«Суть только в дозе...»
«Все есть яд и все есть лекарство. Только доза делает лекарство ядом и яд лекарством», — говорил великий Парацельс. И это можно сказать относительно всех веществ, входящих в лекарственный препарат, в том числе и фенол. Фенол показал хорошие результаты как антисептическое средство и остается востребованным в этом качестве многие десятилетия. Используемые как в качестве консерванта, так и в составе препаратов дозы фенола в десятки и сотни раз ниже допустимых и тем более токсических. Глобальные обзоры острой, хронической токсичности фенола и его производных при промышленной интоксикации, а также для лабораторных животных показали неблагоприятные статистически значимые эффекты только при длительном воздействии дозами, многократно превышающими допустимые/токсические.16
Экспериментальные данные о воздействии фенола при повторном (многократном) введении/поступлении (как и для многих других токсичных веществ) отсутствуют — человек не может выступать в роли экспериментальной модели в таких исследованиях. В подобных случаях в мировой практике принято использовать так называемый фактор неопределенности (Uncertainty Factor, UF): полученный для животных показатель NOAEL уменьшают в 100 раз. Таким образом, NOAEL, полученный в экспериментах на беременных самках крыс с учетом фактора неопределенности, дает дозу фенола, допустимую при ежедневном потреблении человеком, в 0,6 мг на 1 кг массы тела. Это значительно выше, чем доза фенола в лекарственных препаратах.
Например, в пробе Манту содержится 0,25 мг фенола. Для годовалого ребенка массой тела 10,5 кг составляет 0,024 мг/кг, что примерно в 25 раз меньше дозы ежедневного потребления.17 По результатам исследований in vivo на грызунах фенол не обадает мутагенным эффектом при пероральном и внутрибрюшинном введении.18
Канцерогенность фенола не доказана, несмотря на продолжающиеся эксперименты и многолетние наблюдения за людьми, подвергающимися хроническому фенольному воздействию. Международное агентство по изучению рака не относит фенол к классу человеческих канцерогенов (2004).19
В современных инъекционных препаратах фенол также широко используется. Например, гипогликемический препарат тирзепатид (tirzepatide) выпускается в двух формах: однодозовая ручка (Pre-filled pen, single-dose; vial, single-dose) и ручка, предназначенная для нескольких инъекций (Pre-filled pen (KwikPen), multi-dose) — зарегистрированная позднее и представляющая собой более современную версию устройства для введения лекарственного средства.20 Вариант в одноразовой ручке не содержит консервант фенол, необходимый для предотвращения бактериального роста при многократном использовании, поскольку инъекция вводится однократно, но форма, предназначенная для нескольких инъекций, содержит незначительное количество фенола, который обеспечивает стерильность препарата.21 Также фенол содержится во всех мультидозовых ручках с действующим веществом семаглутид,22 а также лираглутид, назначаемый подросткам с 12 лет.23
Таким образом, применение фенола в лекарственных препаратах, и в качестве действующего вещества, и тем более в качестве консерванта — является стандартной международной практикой, имеет многолетний опыт и подтвержденный научными исследованиями благоприятный профиль безопасности, как при однократном, так и при многократном применении.16 Токсические эффекты возможны при неосторожном или умышленном значительном превышении доз препаратов.
Список литературы
