Иммунотерапия рака: от выживания к выздоровлению

Чудачество, ставшее чудом 

Профессор Евгений Имянитов, руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, заведующий кафедрой медицинской генетики Санкт-Петербургского педиатрического университета, профессор кафедры онкологии Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова рассказал о том, как зародилась идея, приведшая к совершенно новому направлению в лечении, о котором мы говорим сегодня.

«Иммунология в современном виде появилась в середине двадцатого века. Было интуитивно понятно, что надо попытаться найти у пациентов нарушение иммунитета, которое приводит к тому, что опухоль ускользает из-под контроля защитных сил организма. Но если быть честным, то в 80–90 гг. прошлого столетия вся эта деятельность стала восприниматься немного как чудачество». 

Перелом произошел на рубеже веков. Экспериментально было доказано, что опухоли, которые возникают у нормальных мышей, проходят иммуноредактирование, то есть они адаптируются к локальным условиям иммунитета. Это вызвало новый всплеск интереса к проблеме. 

«Системного нарушения иммунитета у онкологического пациента искать не надо, его скорее всего просто нет. А для жизни опухоли мало, чтобы она делилась, образовывала метастазы, и т.д. Необходимо также продуцировать факторы, которые обеспечивают локальную (периопухолевую) иммуносупрессию», – обозначил профессор Имянитов суть новых знаний. 

Попали в историю 

Основной целью ученых стало определить механизмы обхода опухолью иммунного ответа и нейтрализовать эту способность опухоли. И вот на удочку исследователей попались клеточный рецептор PD-1 и его лиганд (фактор-партнер) PD-L1. В здоровом организме, лиганды PD-L1 и PD-L2 связываются с PD-1 и активируют его, это специфический рецептор Т-клеток, который защищает здоровые клетки от случайного поражения. 

В 2002 г. Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё обнаружили, что опухоль продуцирует избыточное количество лиганда PD-L1 и за счет этого маскируется. Если прервать связь PD-1 с PD-L1, то скорость прогрессии опухоли падает. 

Первыми иммунотерапевтическими препаратами стали ингибиторы PD-1, в результате их действия лиганду PD-L1 не с чем стало связываться. На сегодняшний день в российской практике применяются уже несколько таких лекарств. 

Следующим поколением препаратов стали ингибиторы PD-L1. Важно, что этот лиганд связывается не только с PD-1, но и с рецептором B7.1, разрыв этой связи обеспечивает активацию Т-клеток. 

Кроме того, предварительные исследования позволяют сделать вывод о том, что ингибиторы PD-L1 не нарушают связь другого лиганда PD-L2 с PD-1, ответственную за иммунную саморегуляцию, и тем самым не допускается развития аутоиммунных реакций. 

Новый фактор 

Первым ингибитором PD-L1, зарегистрированным в России, стал препарат атезолизумаб компании Roche. Пока показаниями для его применения стали уротелиальный рак (рак мочевого пузыря) и немелкоклеточный рак легкого.  По словам профессора, руководителя онкологического отделения противоопухолевой терапии Центральной клинической больницы Управления делами Президента РФ, члена правления RUSSCO Дмитрия Носова, на протяжении последних двух десятилетий не было практически никаких изменений в алгоритме лекарственного лечения метастатического уротелиального рака. 

Несмотря на то, что рак мочевого пузыря считается опухолью относительно чувствительной к химиотерапии, продолжительность жизни больных при использовании данного лекарственного подхода остается невысокой.  Максимально, чего  удалось добиться – увеличить медиану продолжительности жизни пациентов  с метастатическим раком мочевого пузыря с шести до двенадцати месяцев, обратил он внимание. 

«Примерно у 50% больных этим видом рака мы не можем использовать стандартные режимы химиотерапии с включением цисплатина из-за соматического состояния больного, пожилого возраста, нарушений  почечной функции», – поделился эксперт. 

Таким образом, большое число больных не могут получить стандартные химиотерапевтические режимы в качестве первой линии лечения. В том случае, если и удается добиться эффекта от химиотерапии, он не очень продолжительный. При этом, не стоит забывать про риски, связанные с развитием различных  токсических осложнений на фоне ее проведения. 

«В то же время известно, что уротелиальный рак – высокоиммуногенное заболевание, которое характеризуется высокой мутационной нагрузкой. И это одно из первых онкологических заболеваний, при котором 40 лет назад начал использоваться неспецифический иммунотерапевтический подход в виде БЦЖ терапии при неинвазивном раке мочевого пузыря. Сейчас в нашем арсенале целый ряд новых иммунотерапевтических препаратов, которые могут использоваться в качестве первой и второй линии терапии пациентов с метастатическим уротелиальным раком. Атезолизумаб является первым препаратом, одобренным для клинического использования в России», – сказал Дмитрий Носов. 

В клиническом исследовании IMvigor 210 было показано, что монотерапия препаратом атезолизумаб в 1 линии терапии РМП при невозможности лечения цисплатином позволяет увеличить медиану общей выживаемости lj 16,3 месяца в сравнении с историческим контролем. При этом медиана длительности ответа пока не достигнута и на момент оценки составляет 29,3 месяца. 

Как показали исследования, положительный эффект применения иммунотерапии уротелиального рака имеет продолжительный временной потенциал. Пример из практики привел профессор, заместитель гендиректора по научной работе ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава РФ, ученый секретарь Российского общества онкоурологов, член Европейской и Международной ассоциаций урологов Борис Алексеев. 

Пациент с инвазивным уротелиальным раком прошел два курса химиотерапии и, к сожалению, опухоль вновь стала прогрессировать. Мужчину включили в клинические исследования с применением препарата атезолизумаб. Через два месяца терапии препарата сумма диаметров опухоли мочевого пузыря и метастазов уменьшилась на 40%.

«На сегодняшний день прошло полтора года после начала монотерапии атезолизумабом и продолжается уменьшение очагов опухоли. Это характерный пример того,  как работают ингибиторы контрольных точек. Далеко не у всех достигается эффект, но у тех, у кого он есть, он, как правило, длительный», – подчеркнул профессор Алексеев. 

Терра инкогнита 

Конечно, участников симпозиума интересовал вопрос, что делать с таким больным дальше. Как отметил Дмитрий Носов, наибольший опыт применения новых иммунопрепаратов накоплен у больных меланомой.

«Проанализирована группа больных, у которых была достигнута полная ремиссия на фоне терапии регуляторами контрольных точек иммунного ответа. У 90% больных полная ремиссия сохранялась после прекращения терапии. Но период наблюдения пока небольшой и нет полного понимания оптимальной продолжительности лечения в случае достижения полного эффекта», – поделился он. 

Кроме того, по его словам, есть и ограничения по применению иммунопрепаратов, в том числе и атезолизумаба. Речь идет прежде всего об аутоиммунных заболеваниях, в этом случае необходимо с особой осторожностью подходить к лечению таких пациентов. 

Изучение этих лекарств продолжается. Летом 2018 г. FDA выпустило релиз, который предупреждает, что иммунопрепараты первой линии необходимо использовать только у пациентов с экспрессией PD-L1. Пока подробностей нет, но онкологи всего мира ожидают результатов исследования на эту тему. 

И тем не менее потенциал у нового вида терапии большой. Привлекает прежде всего тот факт, что один ингибитор лиганда или рецептора применим для нескольких видов опухоли. Борис Алексеев также обращает внимание, что идут исследования комбинации иммунопрепаратов с химиотерапией, таргетными лекарствами.

«Чем больше вариантов терапии мы имеем, тем дольше будет жить больной», – считает он. 

Территория надежды 

Евгений Имянитов согласился, что иммунотерапия применяется при многих видах опухоли, но все же пока неуниверсальна. Тем не менее у этого вида лечения большие перспективы.

«Например, ученые сейчас пытаются перепрограммировать собственные лимфоциты человека для распознавания опухолевых клеток, в этом случае можно будет использовать иммунотерапию в качестве адъюванта», – сказал эксперт. Последнее десятилетие, по его мнению, можно назвать триумфом иммунотерапии. Не случайно Нобелевский комитет выбрал именно это направление. 

Интерактивный опрос участников симпозиума показал, что у большинства практикующих онкологов пока нет опыта использования иммунотерапии в клинической практике. Но, как сказал профессор Носов, это тот недостаток, который, как молодость, проходит с годами. 

К тому же понимание, что в лечении рака наступил перелом, есть и у государства: новые препараты включаются в перечни лекарств, закупаемых либо по программе госгарантий, либо по другим программам. Так, комиссия Минздрава в сентябре 2018 г. рекомендовала атезолизумаб к включению в ЖНВЛП.

«Теперь у регионов будет возможность закупать лекарство. Препарат станет доступен, если будет финансирование здравоохранения. И здесь есть определенные надежды: Правительство озвучило планы по выделению дополнительных 70 млрд руб. на лекарственную терапию онкологических больных», – отметил глава Roche в России Ненад Павлетич, – Кроме того, наша компания проводит исследования по расширению показаний атезолизумаба. Чем больше будет показаний, тем шире иммунотерапия будет входить в практику», – надеется он. 

И врачи, и пациенты в свою очередь верят, что в будущем иммунотерапия сможет не только перевести смертельно больных с людей в категорию тех, кто страдает хроническими заболеваниями, но и приведет к выздоровлению этих тяжелых больных.

Источник публикации: ЗАО «Рош-Москва»