Новая таблетка от древней болезни

Наука дерматология уходит своими корнями в глубину веков: первые рецепты косметических средств можно найти в самых древних источниках египетской и китайской медицины II-III тысячелетия до н. э. В книгах и папирусах мудрецы доисторической эпохи дали подробное описание проказы, чесотки, ихтиоза, витилиго, алопеции, рожи и пр. Не обошли они своим вниманием и псориаз. Следы этого заболевания были обнаружены еще на мумиях фараонов, оно упоминается в Библии и по сей день интригует врачей, которые выдвигают одну гипотезу за другой в стремлении постичь истоки болезни и излечить от нее. Поэтому пристальное внимание к проблеме псориаза и псориатического артрита на очередном съезде (3 практических семинара, 2 секционных заседания, 3 сателлитных симпозиума и панельная дискуссия) специалистов не удивило.

Псориаз – один из самых распространенных дерматозов в мире, чаще всего встречающийся у представителей европеоидной расы, при этом в России проживает более 300 тысяч больных! Следует добавить, что примерно у трети пациентов псориаз имеет среднетяжелое, тяжелое течение и (или) сопровождается развитием псориатического артрита – заболевания, ограничивающего физическую активность человека и, при отсутствии лечения, приводящего к инвалидному креслу.

И если бы только это… Псориаз, конечно, болезнь не смертельная, но… Помимо кожи, в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы: опорно-двигательная, сердечно-сосудистая, пищеварительная, нервная, мочевыделительная.

Последние исследования показывают, что уже на ранних этапах развития псориаза выявляются определенные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Часто выявляются тахи- и брадикардия, приглушенность тонов, систолический шум на верхушке сердца, смещение его границ из-за гипертрофии и дилатации желудочков. Сердечно-сосудистые нарушения при псориазе проявляются миокардиодистрофией, миокардиофиброзом, неревматическим миокардитом и пр. Больные с псориазом имеют повышенный риск развития аритмии, и у них в 2 раза чаще случаются инфаркты миокарда. При этом изменения сердечно-сосудистой системы напрямую зависят от тяжести течения этого дерматоза.

Не менее тревожные данные представлены и гастроэнтерологами: у 93% пациентов с псориазом выявляются заболевания желудка (атрофические изменения чаще наблюдаются при давности псориатического процесса выше 6 лет), а у 47–59% – неалкогольная жировая болезнь печени. В последнее время появились данные о повышении уровня смертности от цирроза печени среди этой категории больных.

Неутешительны и прогнозы эндокринологов. У таких больных часто случаются нарушения липидного обмена, проявляющиеся гиперхолестеринемией и гиперлипидемией, выявляется повышенный уровень свободного холестерина в псориатических бляшках, коррелирующий с тяжестью течения кожного процесса. И вполне объяснимо, почему у 16–44% таких больных имеется метаболический синдром и в 1,5 раза выше риск развития сахарного диабета.

Все вышеперечисленное, а также тревожность (у 11–43% больных) и депрессия (у 9–62% больных) сокращают срок жизни пациентов на 4,5 года у женщин и на 3,5 года у мужчин. Тем важнее начать терапию псориаза как можно раньше и с применением междисциплинарного подхода.

Профессор А.В. Самцов

По словам профессора А.В. Самцова, главного дерматовенеролога МО РФ, сегодня происходит переоценка целей терапии псориаза. Сейчас важно, чтобы назначаемые лекарственные средства были не просто эффективными и безопасными, но и не оказывали негативного воздействия на сопутствующие заболевания у больных.

Классика и инновация

О новых подходах к лечению и шла речь на многих мероприятиях съезда. Примером тому может быть панельная дискуссия «Псориаз и псориатический артрит: два диагноза, одна болезнь?» Тема - актуальная, эксперты – авторитетные. Имена профессоров Е.В. Соколовского, А.В. Самцова, А.Л. Бакулева, М.М. Кохан, М.М. Хобейш хорошо известны нашим дерматологам. А с врачом-дерматологом из клиники Франкфуртского университета (Германия) А. Пинтером только предстояло познакомиться…

Надо сказать, участники съезда проявили к мероприятию большой интерес и дружно ответили на вопрос онлайн-голосования «Какая ассоциация у Вас возникла по поводу темы дискуссии»: «Две стороны одной медали» (79,6%) или «Инь и ян» (13,6%). В переводе на менее образный медицинский язык это значит, что заболевания псориаз и псориатический артрит связаны друг с другом.

Современная системная терапия этих заболеваний во многом основана на исследованиях иммунопатогенеза. Сегодня она обязательна к назначению всем пациентам со среднетяжелым и тяжелым псориазом, а также больным при существенном снижении качества их жизни. Подходы к терапии четко прописаны в международных (EULAR, GRAPPA) и национальных рекомендациях. Золотым стандартом по-прежнему остается метотрексат (МТ). Терапия стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в максимально эффективных и переносимых дозах с раннего периода болезни и недавно появившиеся генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) действительно позволяют улучшить прогноз у многих пациентов. Однако почти 59% больных (данные Европейской федерации организаций больных Пс) не удовлетворены (или лишь частично удовлетворены) лечением. При всем богатстве выбора нередко назначение того или иного лекарственного средства ограничено первичной неэффективностью или снижением эффекта терапии со временем, развитием серьезных нежелательных явлений. Около 40–50% пациентов вынуждены прекратить терапию МТ и другими системными препаратами из-за недостаточной эффективности (в 20% случаев) или неудовлетворительной переносимости (до 30%).

У участников интерактивной дискуссии, правда, статистика оказалась несколько иной. На вопрос «В каких ситуациях Вам чаще всего приходится думать о смене текущей системной терапии псориаза?» ответы были следующими: недостаточная эффективность - 69,9%; плохая переносимость - 15,6%; обострение сопутствующих заболеваний - 7,8%; низкая приверженность больного к лечению - 6,7%.

Вот почему поиск новых лекарственных средств продолжается, причем по многим направлениям. Наиболее перспективными признаются таргетные препараты - высокоэффективные и узконаправленные.

Большие задачи для малых молекул

Дебютантом нынешнего съезда стал инновационный препарат для системной терапии Пс и ПсА - ингибитор ФДЭ-4 (апремиласт). Этот новый представитель класса ингибиторов сигнальных путей, или синтетических таргетных базисных противовоспалительных препаратов, или малых молекул – по мнению экспертов, «весьма актуален не только с научной, но и с практической точки зрения».

Малая молекулярная масса позволяет таким препаратам работать внутри активированных иммунокомпетентных клеток. И совершенно неважно, каким именно провоспалительным цитокином они были активированы. Малые молекулы блокируют не сами клетки, а передачу патологического импульса. Гасится внутриклеточный иммунопатогенетический каскад, и меняются «настройки» клетки – с провоспалительных на противовоспалительные.

«Являясь руководителем Центра генно-инженерной биологической терапии, я назначаю генно-инженерные биологические препараты большому количеству больных. Считаю, что они – одно из важных достижений фармакотерапии для лечения многих иммуноассоциированных заболеваний, в том числе псориаза, псориатического артрита. Однако не следует забывать, что у этих препаратов есть ограничения и некоторые особенности применения. В частности, это риск возникновения или обострения тяжелых инфекций, онкологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, иммуногенность (снижение эффекта терапии, возможные при этом анафилактические реакции). В свою очередь, инновационные малые молекулы, в частности ингибитор ФДЭ-4 апремиласт, отличаются уникальным спектром безопасности. У апремиласта отсутствует часть противопоказаний, свойственных ГИБП, и его можно назначать практически уже на первом приеме, исключив противопоказания и констатируя среднетяжелый или тяжелый псориаз или псориатический артрит, не поддающиеся лечению стандартными системными средствами. Еще один плюс этого препарата — его таблетированная форма, благодаря чему пациенты не “привязаны” к лечебному учреждению и могут вести привычный образ жизни».

Апремиласт имеет убедительную доказательную базу: двойные слепые рандомизированные плацебоконтролируемые клинические исследования PALACE 1-4 (на сегодня признанные самыми масштабными в области ПсА) и ESTEEM 1-2. Долгосрочные, до 4-х лет терапии, результаты, полученные у пациентов, участвовавших в данных исследованиях, показали устойчивый клинический ответ. Но практикующему врачу всегда интересно узнать о практическом опыте применения препарата, о конкретных клинических случаях. И во время мероприятия у них была такая возможность – задать вопросы своему немецкому коллеге, доктору А. Пинтеру.

Доктор А. Пинтер

Среди его пациентов – мужчины и женщины разных возрастов, профессий, телосложения, длительности заболевания и пр. Всех их объединяет лишь общий диагноз - среднетяжелый или тяжелый псориаз. Кстати, 30-40% из них до апремиласта принимали ГИБП, но по разным причинам были вынуждены отказаться от дальнейшего применения данных средств. Как правило, даже в тяжелых случаях у пациентов, принимавших апремиласт, уже через 6 недель уменьшался зуд, через 12 – он полностью прекращался, а также отмечалось разрешение части бляшек. Эксперт из Германии предостерег российских коллег: эффект не всегда наблюдается в ранние сроки, т.е. в первые недели терапии. Иногда терапевтический ответ может носить отсроченный характер, как, впрочем, и в любой другой терапии. Поэтому не следует прекращать лечение: итоги лучше подводить еще через 4-6 недель терапии.

По краткосрочной эффективности (в первые недели терапии) малая молекула немного уступает ГИБП, но это компенсируется результатами лечения в долгосрочной перспективе и благоприятным профилем безопасности. Апремиласт не провоцирует развития сопутствующих заболеваний. При его назначении не наблюдается клинически значимых изменений показателей формулы крови, отмечается низкий риск развития тяжелых инфекций и онкологических заболеваний, нет реактивации туберкулеза, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Терапевтический эффект при непрерывном применении апремиласта не ускользает (наблюдения до 4-х лет).

Говоря о нежелательных явлениях (послабление стула и тошнота), появление которых возможно в первые недели приема, доктор заметил, что данные симптомы слабо выражены, если их сравнивать, например, с диареей, которая возникает при приеме препаратов фумаровой кислоты, назначаемых при псориазе в Германии. В его личной практике только один пациент отказался от приема апремиласта из-за побочных эффектов - пожилая дама (чей возраст составлял более 70 лет) испытывала легкое головокружение. А так как она водила машину, то сочла, что это может быть опасно.

Отметил А. Пинтер и высокий интерес пациентов к новому препарату. В этом не последнюю роль играет удобная таблетированная форма (в противовес внутривенным или подкожным инъекциям) и минимально возможный контроль со стороны врача.

Проанализировав немецкий опыт и экстраполировав его на свои собственные потребности, российские дерматологи без труда ответили на интерактивный вопрос: «Какому пациенту Вы бы назначили апремиласт в первую очередь?» - больной со среднетяжелым псориазом (6,8%); с тяжелым псориазом (13,6%); с активным ПсА (13,6%); с дактилитом и энтезитом (4,5%); с Пс «проблемных» локализаций (ногти, волосистая часть головы, ладонно-подошвенный Пс) (13,6%); все выше перечисленные профили - 47,9%.

Summa summarum: Сегодня за рубежом апремиласт - один из самых выписываемых дерматологами препаратов для лечения псориаза. К июлю 2017, через три года после выхода а рынок, препарат был назначен более 177 000 пациентов во всем мире.

И в глазах российских экспертов, многих практикующих врачей позиция апремиласта (ингибитора ФДЭ4) в качестве эффективного выбора для лечения больных Пс и ПсА выглядит весьма убедительной и перспективной. Подводя итоги мероприятия, эксперты отметили, что этот препарат сможет помочь значительному количеству больных псориазом и активным ПсА в России, лечение которых в настоящее время неэффективно, затруднено из-за наличия сопутствующих заболеваний или не может быть продолжено ввиду наличия противопоказаний или непереносимости базисной противовоспалительной терапии.