На людях впервые испытали технологию бесшовного редактирования генов

Биотехнологическая компания Prime Medicine представила результаты первого применения на людях технологии Prime Editing, которая легла в основу генной терапии. В отличие от CRISPR, она позволяет исправлять мутации в ДНК без разрывов двойной спирали. Работа опубликована в журнале New England Journal of Medicine.

В мае прошлого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило провести I/II фазу клинических испытаний этого экспериментального препарата под кодовым названием PM359. Всего участвовало два человека с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) — редким (встречается у одного из 100—200 тыс. новорожденных в Штатах) иммунодефицитом.

Болезнь вызвана мутацией delGT в гене NCF1, из-за чего нейтрофилы — иммунные клетки — не могут производить активные формы кислорода для уничтожения патогенов. В результате больные часто страдают от инфекций.

К 30-му дню после получения терапии у обоих пациентов восстановилась работоспособность большей части иммунных клеток: у первого — 69%, у второго — 83%. При этом целевым был показатель в 20%. Серьезных побочных эффектов не отмечено.

Благодаря лечению состояние испытуемых значительно улучшилось. Первый полностью прекратил прием антимикробных и противогрибковых средств, и его состояние не ухудшилось. У второго значительно уменьшились воспалительные процессы в организме и симптомы патологии. До генной терапии оба годами страдали от тяжелых осложнений ХГБ, требовавших непрерывного лечения и зачастую приводивших к госпитализации.

Сегодня для редактирования генов используют CRISPR-Cas9. Этот метод работает как ножницы: белок Cas9 разрезает обе нити ДНК в заданном месте, после чего клетка сама устраняет разрыв. В 2023 году FDA одобрило первые препараты на основе этой технологии для лечения серповидноклеточной анемии — Lyfgenia (ловотибеглоген аутотемцел) и Casgevy (экзагамглоген аутотемцел). Последний также разрешен при бета-талассемии.

Как указывается, Prime Editing действует более деликатно — вносит точечные изменения в генетический код без разрывов спирали. Разработка лаборатории Дэвида Лиу в Институте Броуда может выполнять все 12 возможных замен между четырьмя азотистыми основаниями ДНК — аденином (A), тимином (T), гуанином (G) и цитозином (C). Кроме того, с помощью нее можно целенаправленно вставлять и удалять фрагменты генетических последовательностей размером до нескольких десятков нуклеотидов.